172518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(védett amino)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam vegyületek előállítáásra
5 172518 6 vegyületet egy, a reakció szempontjából inert oldószerben valamely azid ion-forrással reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás az I általános képletű vegyületek származékai széles választékának előállítására is alkalmazható, mint ez az A reakciósémából látható. Az azid ion számos forrásból eredhet. Az egyetlen kritérium, hogy a választott azid ion forrás az adott reakciókörülmények között (oldószer, hőfok) azid ionok szolgáltatására legyen képes. Alkalmas azid ion források a szervetlen és szerves azidok. Szerves azidok esetében a szerves csoportnak erősen elektron vonzónak kell lennie. Alkalmas azid ion források a fémazidok, különösen alkálifém-azidok, alkilcsoportonként 1—4 szénatomos trialkilszilil-azidok, mint a trimetilszililazid, trietilszililazid, tetra-n-butilammóniumazid, tetrametilguanidiniumazid, hidrazosav, ammóniumazid, trifluormetilazid, N,N-dimetilaniliniumazid, N-metilmorfoliniumazid vagy trietilammóniumazid. Az azid-cianopenam reagens-mólarányt a penam-gyűrűrendszer destrukciójának csökkentése céljából általában 1:1 és 6:1 között tartjuk. Ennél nagyobb mólarányok is használhatók, de ebben az esetben a kívánt tetrazol-termék kisebb kitermelésével kell számolnunk. Kívánatos, hogy a reakció folyamán katalizátorként ható sav is jelen legyen. Egyes esetekben, ha azid ion forrásként fémazidot használunk, valamely sav jelenléte feltétlenül szükséges. Katalizátorként hatnak a hidrazosavas és fémazidos, például náíriumazidos reakciókban Lewis-féle savak, például bórtriíluorid is. Fémazidok használata esetén katalizátorként sokféle sav, szerves és szervetlen sav használható. A legfőbb követelmény, hogy a sav a reakció kivitelezésére használt oldószer-rendszerben megfelelő mértékben oldható legyen. Ez természetesen egyszerű kísérlettel könnyen eldönthető. Alkalmas savak e célra az alkánszulfonsavak, mint a metán- és etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, benzolszulfonsav, naftalinszulfonsav, alkánkarbonsavak, mint ecetsav, n-vajsav, továbbá kaprinsav, benzoesav és szubsztituált benzoesavak, valamint sósav, brómhidrogén és kationcserélő gyanták. Aminok savaddíciós sói, különösen amin-hidrokloridok egyenértékűeknek tűnnek a találmány szerinti eljárásban használható, fentiekben felsorolt savakkal. Számos amin, ezen belül primer, szekunder és tercier amin savaddíciós sói használhatók. A savaddíciós só savmaradékának anyagi minősége lényegtelen az eljárás szempontjából. Ennek ellenére bizonyos savaddíciós sók hozzáférhetőség, az előállítás könnyűsége és a reakcióelegyben való oldhatóság szempontjából előnyösek. Adott amin-savaddíciós só alkalmassága könnyen megállapítható, ha a találmány szerinti eljárást ilyen amin-savaddíciós só, mint savforrás jelenlétében hajtjuk végre. Nem nukleofil aminok alkalmazása előnyös, mert ezek nem lépnek mellékreakcióba a nitril reagens 0-laktámjával. Előnyösen használható savaddíciós sók az ásványi savak vagy a fentiekben felsorolt egyéb savak sói. Előnyösen használható amin-savaddíciós sók a nem nukleofil tercier aminok, mint trietilamin, tri-n-propilamin, tri-n-butilamin, trimetilamin, N,N-dimetilanilin, N-metilpiperidin és N-metilmorfolin hidrokloridjai, mert a találmány szerinti eljárás során a nitril-származék tetrazol-származékká történő átalakításánál kielégítő konverziót biztosítanak. Alkalmas iners oldószerek a halogénezett szénhidrogének, mint triklóretánok, kloroform, metilénklorid: éterek, mint tetrahidrofurán, etilén- és dietilénglikol-, dimetil- vagy dietiléter, makrociklusos poliéterek, benzol, xilol, tetralin és piridin. Legelőnyösebben a kloroform használható oldószerként, mert jó kitermelést és a tetrazolilpenam-vegyületek könnyű kinyerését biztosítja. Előnyös, de nem feltétlenül szükséges a vízmentes oldószerek használata, annak érdekében, hogy elkerüljük az igen alacsony tetrazol-származék-kitermelést. 5—7%-ig terjedő víztartalom még megengedhetőnek látszik. A reakció kivitelezése érdekében az oldószernek olyannak kell lennie, hogy az lehetőleg feloldja a reagenseket. Szakember számára nyilvánvaló, hogy tökéletes oldódásra azonban nincs szükség. A reagensek részleges oldódása az oldószer-rendszerben elegendő ahhoz, hogy a reakció elfogadadható sebességgel menjen végbe. A reakciót általában 20 C°-tól 110 C°-ig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyösen 25 C°-tól 80 C°-ig terjedő, legelőnyösebben 40 C°-tól 70 C°-ig terjedő hőmérsékletet választunk. A reakcióhőmérséklet nem kritikus tényező, és a fent említetteknél alacsonyabb, meg magasabb hőmérsékletet is alkalmazhatunk. Alacsonyabb reakcióhőmérsékleten természetesen hosszabb a reakcióidő, mint magasabb hőmérsékleten. 100C°-nál magasabb reakcióhőmérséklet általában elkerülendő a reagensek és reakciótermékek bomlásának minimálisra csökkentése érdekében. A reakcióidő részben a reagensektől és az alkalmazott oldószertől függ. Általános szabályként fogadható el, hogy a reakció 1,5-24 óra alatt válik teljessé. A katalizátor vagy amin-savaddíciós só katalizátor — azidforrás mólarány általában 1:1 és 5:1 között változik. Az ennél nagyobb mólarányok alkalmazását a penam-gyűrűrendszer degradálódása minimálisra csökkentése érdekében általában kerüljük. A tetrazol-termék kitermelése javul, ha a reakcióelegyben valamely bázis van jelen, amely visszaszorítja az azidnak a ciklopenam vegyületek (3-laktám-gyűrűjére gyakorolt károsító hatását. A bázis anyagi minősége igen különböző lehet. Kívánatos, hogy oldódjék a reakcióelegyben és ne legyen nukleofil. Előnyösen használható bázisok a primer, szekunder vagy tercier szerves aminok. Ha katalizátorként valamely amin-savaddíciós sót használunk, akkor az ennek megfelelő amint feleslegben célszerű bázisként használni. A használt bázis mennyisége általában nem több, mint 3 mól/mól azid, mert ennél nagyobb mennyiségek a penam-gyűrűrendszer bomlását okozhatják. Alkalmas bázisok a trietilamin, piperidin, N,N-dimetilanilin, anilin, N-metilpiperidin és N-metilmorfolin. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
