172514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno (3,2-c-)piridin-származékok előállítáásra
A (II) és (III) általános képletü vegyületek reakcióját előnyösen szobahőmérsékleten, keverés közben hajtjuk végre. Előnyösen olyan (II) általános képletű piperidon-származékokból indulunk ki, amelyekben R metil- vagy etil-csoportot jelent. A (IV) általános képletű vegyületeket előnyösen bázis, így nátriumhidroxid, káliumhidroxid vagy káliumkarbonát jelenlétében, oldószerben, például valamely RjOH általános képletű alkoholban vagy dimetilformamidban ciklizáljuk. E reakció termékeként R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk. E vegyületeket a megfelelő savanhidridekkel vagy savkloridokkal reagáltatva könnyen átalakíthatjuk R2 helyén acil-csoportot tartalmazó származékokká. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű piperidon-származékok ismert vegyületek, amelyek előállításáról a következő közlemények számolnak be: J. Am. Chem. Soc. 46, 1721 (1924), J. Am. Chem. Soc. 68, 1049 (1946), J. Am. Chem. Soc. 53, 2692 (1931) és Bull. Chem. Soc. Japan. 31, 418 (1958). A találmány szerinti eljárásban közbenső termékként képződő (IV) általános képletű vegyületek új anyagok. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk ki. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 5-(o-Klór-benzil)-2-etoxikarbonil-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin (1. sz. vegyület) „A” módszer: 600 ml abszolút etanolban 63,6 g (0,2 mól) 1 (o-k!ór-benzil)-3-metoxikarbonil-4-piperidon-hidrokloridot szuszpendálunk. A szuszpenziót — 10C°-ra hűtjük, és a rendszerbe homogén reakcióelegy képződéséig vízmentes hidrogénkloridot vezetünk. Ezután az elegyhez 48 g (0,4 mól) merkaptoecetsav-etilésztert adunk, és az elegybe -10C°-on, 4 órán át sósavgázt vezetünk. A reakcióelegyet 4 napig szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd ecetsavval semlegesítjük, végül éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Olajos maradékként 1 (o-klór-benzil)-4-(etoxikarbonil-metiltio)-3- metoxikarbonil-1,2,5,6-tetrahidro-piridint kapunk. E vegyületet oxalátjává alakítjuk, és a sót izopropanolból átkristályosítjuk. 62 g (65%) oxalát-sót kapunk, op.: 162C0. 38,4 g (0,1 mól) l-(o-klór-benzil)-4-(etoxikarbon i 1- me tiltio)- 3-metoxikarbonil-1,2,5,6-tetrahidro-piridin 400 ml 2 n etanolos káliumhidroxid-oldattal készített oldatát 10 órán át szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában keverjük. A kapott heterogén elegvet vákuumban beiöményftjúk, a maradékot 2 n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oidattal meglúgosítjuk, végül éterrel extrahált)ik. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátiiumszuUai fölött szárítjuk, és szárazra pároljuk. A kapott kristályos maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk. 32,4 g (92%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga, 106 C°-on olvadó kristályok formájában. A termék hidrokloridja izopropanolos átkristályosítás után 201 C°-on olvadó, fehér kristályokat képez. „B” módszer: 6 g (0,019 mól) l-(o-k!ór-benzil)-3-metoxikarbonil-4-piperidon-hidroklorid 150 ml abszolút etanollal készített, 10 C°-os oldatát vízmentes hidrogénkloriddal telítjük. Az elegyhez 3,5 g (0,038 mól) merkaptoecetsavat adunk, és az elegybe —10 C°-on, 4 órán át gyenge áramban sósavgázt vezetünk. A reakcióelegyet 90 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk, és a maradékot az „A” módszernél leírtak szerint feldolgozzuk. 6,4 g (71%) l-(o-klór-benzil)-4-(etoxikarbonil-metiltio)-3-metoxikarbonil-l,2,5,6-tetraliidro-piridin-oxalátot kapunk. Ezt a vegyületet az „A” módszernél leírtak szerint vagy a következő eljárással ciklizálhatjuk: 7,5 g (0,019 mól), a fentiek szerint kapott (IV) általános képletű vegyület, 3 g (0,021 mól) vízmentes káliumkarbonát és 50 ml dimetilformamid elegyét 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet 100 ml 1 n vizes sósavoldatba öntjük, és az elegyet éterrel mossuk. A vizes fázist nátrium-hidrogénkarbonáttal (szilárd anyag) meglúgosítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszuifát fölött szárítjuk, és szárazra pároljuk. A sárgás, kristályos maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk. 5,6,g (83%) cím szerinti terméket kapunk. 2. példa 5-Benzoil-2-etoxikarbonil-3-hidroxi-4,5,6,7- -tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin (2. sz. vegyület) 12 g (0,046 mól) l-benzoil-3-metoxikarbonil-4- -piperidon 150 ml abszolút etanollal készített, — lOC-os oldatát vízmentes sósavgázzal telítjük. Az elegyhez 10,8 g (0,092 mól merkaptoecetsav-etilésztert adunk, és az elegybe —10C°-on 5 órán át gyenge áramban hidrogénkloridot vezetünk. A reakcióelegyet 70 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szárazra pároljuk, és a maradékot éterben oldjuk. A szerves fázist 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Olajos termék formájában 100%-os hozammal l-benzoü-4-(etoxikarbonil-metil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
