172511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-delta2-prosztaglandinok előállítására
IS 172511 16 aluminiumhidrid 8,14 ml toluollal készült oldatát, és a reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd lassan metanolt csepegtetünk hozzá. Miután a gázfejlődés megszűnt, a reakciókeverék hőmérsékletét 20°-ra emeljük, majd 11 ml vizet hozzáadva további 30 percig keverjük. A keletkezett alumíniumhidroxidot kiszűrjük, a szerves fázist nátriumklorid vizes oldatával mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva színtelen olajként 1,72 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 97%. Vékonyréteg-kromatográfia (1:1 arányú etilacetát-ciklohexán-keverékkel eluálva): Rf = 0,51. Ugyanezzel az eljárással, de kiindulási anyagként a megfelelő a-dinor-16-metil-proszt-13-transz-énsav-metilésztert és a-dinor-17-metil-proszt-13-transz-énsav-metilésztert használva, 9a-hidroxi-11 a, 15a-b i s z( 2 - tetrahidropiraniloxi)-a-dinor-16-me til-proszt-13-transz-én-aldehidet és 9a-hidroxi-l la,15a-bisz)2- -tetrahidropiraniloxi)-a-dinor-17-metil-proszt-13- -transz-én-aldehidet kapunk. 5. példa Transz-A2-PGFia 472 mg (12,5 mmól) 63,9%-os nátriumhidrid és 50 ml tetrahidrofurán keverékéhez hozzácsepegtetünk 2,81 g (12,5 mmól) trietilfoszfonacetátot, és közben a reakciókeverék hőmérsékletét 30°-nál alacsonyabban tartjuk. A keverést 25°-on 30 percig folytatjuk, egészen a hidrogénfejlődés megszűntéig. Ezután a 4. példa cím szerinti 1,72 g (3,58 mmól) aldehidvegyületét 60 ml tetrahidrofuránban oldva hozzáadjuk, és a keletkezett keveréket további 40 percig 25°-on keverjük, pH-ját ecetsawal 7-re állítjuk be, vízzel hígítjuk, dietiléterrel extraháljuk, az éteres kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot kovasavgéloszlop kromatografálással tisztítjuk, és az eluálásra 1 :3 arányú etilacetát-ciklohexán-keveréket használunk. így 78%-os kitermeléssel 1,53 g tiszta 9a-hidroxi-1 la,l 5a-bisz(2-tetrahidropiraniloxi)-proszta-2-transz-13-transz-diénsav-etilésztert kapunk színtelen olajként. Vékonyréteg-kromatogram 1 : 1 arányú etilacetát-ciklohexán-keverékkel eluálva: Rf = 0,66, infravörös abszorpcióspektruma (folyadékfilm): 3440, 2930, 2840, 1720, 1650, 1130, 1020, 970 cm'1, magmágneses rezonanciaspektruma (CDCl3-ban): ő = 6,85 (1H, dublett-triplett), 5,69 (1H, dublett), 5,30 (2H, multiplett, 4,59 (2H, multiplett), 4,07 (2H, kvartett), 4,1-3,2 (7H, multiplett). 1,42 g (2,59 mmól) fenti etilészter 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 1,42 g (25,9 mmól) nátriumhidroxid 15 ml vizes oldatát, és 2 óra hosszat 25°-on keverjük, majd 50 ml vízzel hígítjuk, a pH-ját oxálsawal 5-re állítjuk be, és 80 ml etilacetáttal négyszer extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat vízzel mosva, szárítva és csökkentett nyomáson bepárolva 1,42 g nyers 9a-hidroxi-11 a, 15a-bisz(2-tetrahidropiranüoxi)-proszt-2- -transz-13-transz-diénsavat kapunk. Az így kapott terméket 125 ml 1:1 arányú 1 n sósav-tetrahidrofurán-keverékben oldjuk, és szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A reakció teljessé válása után a reakciókeveréket 300 ml jeges vízbe öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot kovasavgéloszlop-kromatográfiával tisztítjuk, eluáló szerként 5 :1 arányú etilacetát-ciklohexán keveréket használva. 55% kitermeléssel fehér kristályok alakjában 580 mg tiszta transz-A2 -PGF, a-t kapunk. Infravörös abszorpcióspektruma (káliumbromid tabletta): 3320, 2900, 1700, 1640, 1420, 1310, 1020, 960 cm-1, magmágneses rezonanciaspektruma (aceton-d6 oldatban): 0 = 6,95 (1H, dublett-triplett), 5,81 (1H, dublett), 5,50 (2H, multiplett), 4,50 (4H, szingulett), 4,00 (3H, multiplett). 6. példa Transz-A2-PGEi Az 5. példa szerint előállított 790 mg 9a-hidroxi-1 la,l 5a-bisz(2-tetrahidropiraniloxi)-proszt~2- -transz-13-transz-diénsavat 24 ml dietiléterben oldunk, és az oldatot jégfürdőben hűtjük. 5 g mangánszulfát, 1,03 g krómtrioxid, 1,15 ml tömény kénsav és 23,9 ml víz keverékét hozzáadva, a reakciókeveréket 0—5°-on 2 óra hosszat keverjük, majd 200 ml dietilétert adunk hozzá. A rétegek elválasztása után a vizes réteget nátriumszulfáttal telítjük, és dietiléterrel újra extraháljuk. Az egyesített dietiléteres rétegeket vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgéloszlopon kromatografálva és eluálószerként 6% etanolt tartalmazó benzolt használva 88% kitermeléssel színtelen olajként 710mg 9-oxo-l la,15a-bisz(2-tetrahidropiraniloxi)-proszt-2-transz-l 3-transz-diénsavat kapunk. 685 mg (1,31 mmól) így kapott terméket 11,8 ml ecetsav, 7,1 ml víz és 1,42 ml tetrahidrofurán keverékében oldjuk, és az oldatot 2 óra hosszat 40°-on keverjük. A reakciókeveréket 60 ml jeges vízbe öntjük, etilacetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 1 : 1 arányú etilacetát-ciklohexán-keverékből átkristályosítva 60% kitermeléssel fehér tűkristályokként 276 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 130-132°. Infravörös abszorpcióspektruma (káliumbromid tabletta): 3480, 2900, 1736, 1705, 1655. 1283, 1195, 1080, 975 cm'1, magmágneses rezonancia spektruma (CDC13 + metiiszulfoxid-d6 oldatban): 5 = 6,92 (1H, dublett-triplett), 5,77 (1H, dublett), 5,60 (2H, multiplett), 4,82 (3H, szingulett), 4,00 (2H, multiplett), 2,72 (1H, dublett-dublett). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
