172511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-delta2-prosztaglandinok előállítására
13 172511 14 adunk 200 mg mikrofmomságú kovasavgélt (aerosil) és a kapott port töltőgéppel 100 db kemény zselatinkapszulába ‘ töltjük. Mindegyik kapszula 200 pg 16(R)-metil-transz-A2-PGEi-t tartalmaz, és a gyomorba jutva a kapszula feloldódik. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 2-Karboxietil-trifenilfoszfóniumbromid 90 g (0,343 mól) trifenilfoszfin és 50 g (0,326 mól) 3-bróm-propionsav 550 ml acetonitrillel készült oldatát két napon át visszafolyatás közben melegítjük, majd a reakciókeveréket az acetonitril eltávolítására csökkentett nyomáson desztilláljuk, a maradékot dietiléterrel alaposan elkeverjük, és a felső éteies réteget dekantálással eltávolítjuk. Ezt a műveletet kétszer megismételve kristályos termék keletkezik. Acetonitrolből átkristályosítva 115 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 195—198°. Infravörös abszorpcióspektruma (káliumbromid tabletták): 2880, 1740, 1434, 1382, 1322, 1230, 1105, 745, 690, 520 és 505 cm’1. 2. példa 9a-Hidroxi-l la,l 5a-bisz(2-tetrahidropiraniloxi)-a-dinor-proszt-13-transz-énsav 88 g (0,212 mól) 2-karboxietil-trifenilfoszfóniumbromid (az 1. példa szerint készült) 170 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatát 2 mól nátriummetilszulfonilkarbanidot tartalmazó 202 ml dimetilszulfoxiddal elkeverjük (0,40 mól nátriummetilszulfinilkarbanidként), és közben a reakciókeverék hőmérsékletét 25°-on tartjuk. A keletkezett vörös keverékhez hozzáadunk 150 ml olyan oldatot, amely 31 g (0,0706 mól) 2-cxa-3-hidroxi-6-szin-[3a-(2-tetrahi dropiraniloxi)-okt -1 - transz-enil ]-7-antí-( 2- -tet.rahidropiraniloxi)-cisz-biciklo[3,3,0]oktánt [előállítva a J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970) szerinti módszerrel] 150 ml dimetilszulfoxidban tartalmaz. A reakciókeveréket 2 óra hosszat 25°-on keverjük, majd 3 liter jeges víz, 350 ml dietiléter és 5 g káliumkarbonát keverékébe öntjük, és 350 ml etilacetáttal extraháljuk. A vizes réteget 700 ml 1 : 1 arányú dietiléter-etilacetát-keverékkel háromszor extraháljuk, és a közömbös anyagok eltávolítására mossuk. A vizes réteg pH-ját oxálsawal 2-re állítjuk be. és 1,4 liter 1:1 arányú dietiléter-pentán keverékkel négyszer extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgéloszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 6 -10 : 100 arányú etanol-benzol-keveréket használva, és így színtelen olajként 17,5 g (48%-os kitermeléssel) 9a-hidroxi-l la,l 5a-bisz(2-tetrahidropiraniloxi)-a-dinor-proszta-5-cisz- és 5-transz-13-transz-diénsavat kapunk. Infravörös abszorpcióspektruma (folyadékfilm): 2920, 1710, 1200, 1130, 1020 és 975 cm-', magmágneses rezonancia spektruma deuterokloroformban (a következőkben CDC13-oldatnak rövidítve): 0=7,00 (2H, szingulett), 5,50 (4H, multiplett), 4,68 (2H, multiplen) és 4,20-3,00 (9H, 5 multiplett). A terméket 285 ml metanolban oldjuk, 8,5 g 5%-os palládiumszénnel keverjük, és szobahőmérsékleten ekvimolekuláris mennyiségű hidrogénnel reagáltatjuk. A reakciókeverékből üvegszűrőn elváló lasztjuk a katalizátort, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva 14,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 82%. A fenti eljárás szerint eljárva, de kiindulási anyagként az oktenilláncon a 4- vagy 5-helyzetben 15 metilcsoportot tartalmazó megfelelő biciklooktánvegy ületet haszhál va, 9a-hidroxi-11 a, 15a-bisz( 2--t e t rahidropi ran iloxi)-a-dinor-l 6-metil-proszt-l 3- -transz-énsavat és 9a-hidroxi-lla,15a-bisz(2-tetrahidropiraniloxi)-a-dinor-17-metil-proszt-13-transz- 20 -énsavat kapunk. 3. példa 25 9a-Hidroxi-l la,15a-bisz(2-tetrahidropiraniloxi)-a-dinor-proszt-13-transz-énsav-metilészter A 2. példa szerint előállított 2,95 g (5,94 mmól) 50 9a-hidroxi-l la,l 5a-bisz(2-tetrahidropiraniloxi)-a-dinor-proszt-13-transz-énsav 100 ml dietiléterrel készült oldatához hozzáadjuk diazometán dietiléterrel frissen készült oldatát a reakciókeverék megsárgulásáig. Ezután a reakciókeveréket csökkentett 35 nyomáson és alacsony hőmérsékleten bepároljuk, és a maradékot kovasavgéloszlopon kromatografálva és eluálószerként 1 :1 arányú etilacetát : ciklohexán keveréket használva tisztítjuk. Színtelen olajként 80%-os kitermeléssel 2,43 g cím szerinti vegyületet 40 kapunk. Infravörös abszorpcióspektruma (folyadékfilm): 3450, 2900, 1735, 1432, 1200, 1120, 1015 és 970 cm , magmágneses rezonanciaspektruma (CDCl3-ban): ő = 5,30 (2H, multiplett), 4,58 (2H, multiplett), 45 3,56 (3H, szingulett), 4,10-3,20 (7H, multiplett), vékonyréteg-kromatográfia (etilacetát és ciklohexán 1 : 1 arányú keveréke): Rf = 0,66. Ugyanilyen eljárással, de kiindulási anyagként a megfelelő a-dinor-16-metil-proszt-l 3-transz-énsavat és a-dinor-17-metil-proszt-13-transz-énsavat használva végtermékként 9a-hidroxi-l la,15a-bisz(2- -t et rahidropiraniloxi)-a-dinor-l 6-metil-proszt-l 3- -transz-énsav-metilésztert és 9a-hidroxi-lla,15a- b i s z( 2 - tét rahidropiraniloxij-a-dinor-17-metil-proszt-13-transz-énsav-metilésztert kapunk. 4. példa 9«-Hidroxi-l la,15a-bisz(2-tetrahidropiraniloxi)-a-dinor-proszt-13-transz-énaldehid 1,827 g (3,58 mmól) 3. példa cím szerinti metilészter 54 ml toluollal készült oldatát -65°-ra hűtjük, és hozzáadjuk 2,04 g (14,3 mmól) diizobutil-7
