172511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-delta2-prosztaglandinok előállítására
11 172511 12 A találmány szerint előállított prosztaglandinok perorálisan hörgőtágítóként a rendes körülmények között nem gázállapotú hatóanyagok inhalációjára alkalmas, ismert módszerekkel adhatók be. így a hatóanyag alkalmas, gyógyászatilag elfogadható oldószerrel, például vízzel készült oldatát mechanikus porlasztóval aeroszollá porlaszthatjuk, amely inhalálásra alkalmas finoman eloszlatott folyadékcseppeket tartalmaz. A porlasztóit oldatot előnyösen hígítjuk, és előnyösek azok a vizes oldatok, amelyek 0,001-5 mg, célszerűen 0,01-0,5 mg hatóanyagot tartalmaznak ml-ként. Az oldat stabilizálószereket, például nátriumbiszulfitot és izotóniás puffere két, például nátriumkloridot. nátriumcitrátot és citromsavat tartalmazhat. A hatóanyagok beadása törtönhet perorálisan inhalációs úton aeroszolok alakjában, amelyek hajtóanyagot tartalmazó gyógyszerkészitmények. Erre a célra a hatóanyagokat finoman eloszlatott alakban, előnyösen legfeljebb 5 p-os méretű részecskékre mikronizálva gyógyászatilag elfogadható oldószerekben, például etanolban feloldjuk vagy szuszpendáljuk, amelyek segédoldószerek a hatóanyagok feloldásához az illékony folyékony hajtóanyagokban, vagy gyógyászatilag elfogadható szuszpendáló vagy diszpergálószerekben, például alifás alkoholokban, amilyen az oleilalkohol, oszlatjuk el a hatóanyagot és a kapott oldatot vagy szuszpenziót gyógyászatilag elfogadható illékony folyékony hajtóanyagokkal a szokásos nyomásálló tartályba töltjük, amely például fémből, műanyagból vagy üvegből készülhet, és a hajtóanyag nyomásának ellenáll. Hajtóanyagként például gyógyászatilag elfogadható, sűrített gázokat, így nitrogént használhatunk. A tartályt előnyösen szeleppel látjuk el, amely a készítmény adagolását szabályozza, és egyszeri adag kibocsátására alkalmas. Alkalmas illékony folyékony hajtóanyagok általában ismertek és ezek fluorozott klóralkánok lehetnek, amelyek 1—4, előnyösen 1-2 szénatomot tartalmaznak, például diklórdifluormetán, diklórtetrafluoretán, triklórmonofluormetán, diklórmonofluormetán és monoklór-trifluormetán. Az illékony folyékony hordozóanyag gőznyomása előnyösen 1,75-4,57, célszerűen 2.11-3,87 at 21 C°-on. Mint ismeretes, a különböző gőznyomású illékony folyékony hajtóanyagokat különböző arányban össze lehet keverni abból a célból, hogy a hajtóanyag gőznyomása a kielégítő permethez és a tartályhoz megfelelő legyen. Például ha diklórdifluormetánt (gőznyomása 5,97 at 21 C3-on) és diklórtetrafluoretánt (gőznyomása 1,96 at 21 C°-on) különböző arányban összekeverünk, akkor olyan hajtógázt kapunk, amelynek gőznyomása a két alkotórész gőznyomása között van, például 38 :62 súlyarányú diklórdifluormetán és diklórtetrafluoretán gőznyomása 3,72 at 21 C°-on. A hajtóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő mennyiségű hatóanyagot a segédoldószerben feloldjuk vagy számított mennyiségű szuszpendáló vagy diszpeigálószerrel összekeverjük. Ezután a számított mennyiségű keveréket nyitott tartályba helyezzük, amely a készítményt nyomás alatt tartalmazza. Ezután a tartályt az illékony folyékony hajtóanyag forráspontja alá hütjük, és hozzáadjuk a forráspontja alá hűtött folyékony hajtóanyagot, és összekeverjük. Ezután a tartályra felszereljük az alkalmas szelepet anélkül, hogy hőmérséklete a hajtóanyag forráspontja fölé emelkedne. Ezután a tartályt szobahőmérsékletre melegítjük, miközben teljes homogenizálás érdekében erőteljesen rázzuk. A kapott készítmény inhalációra alkalmas aeroszol. A hatóanyag segédoldószerrel készült oldatát vagy a hatóanyag és a szuszpendáló- vagy diszpergálószer keverékét szintén nyitott tartályba helyezhetjük, a szelepet felerősítjük és a hajtóanyagot nyomás alatt juttatjuk a tartályba. Gyógyszerek beadására alkalmas, hajtóanyagot tartalmazó aeroszol-készítményeket részletesen például a 2 868 691 és 3 095 355 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetnek. A hajtóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előnyösen ml-ként 0,001-5 mg, célszerűen 0,01-0,5 mg hatóanyagot tartalmazhatnak oldatban vagy szuszpenzióban. Lényeges, hogy a használt oldatok és szuszpenziók pH értéke az eroszolokban 3 és 8 között legyen, és tárolásuk 4 C°-on vagy alatta történjen, hogy a hatóanyag aktivitásának csökkentését elkerüljük. Természetesen az inhalációra alkalmas aeroszolok összetételét és előállításukat a hatóanyag fizikai-kémiai tulajdonságai határozzák meg. A gyógyászatilag elfogadható meghatározás alatt olyan oldószereket, szuszpendáló vagy diszpergálószereket, hajtóanyagokat és gázokat értünk, amelyek az inhalációs terápia során nem toxikusak. Rendkívül ajánlatos, hogy az aeroszolokban a részecskék mérete 10 p, előnyösen 5 p alatt legyen, például 0,5 és 3 p között, hogy a hörgőkbe hatásosan bejusson. A beadást előnyösen oly módon végezzük, hogy a hatóanyag bejutása ellenőrzött legyen, például a korábban említett adagolószeleppel. Példaképpen megadjuk néhány gyógyszerkészítmény előállítását. A) példa 500 pg 16(R)-metil-transz-A*-PGEi -t feloldunk 1 ml etanolban és hozzáadjuk 50 mg nátriumkarbonát 12 ml vizes oldatához. Ezután hozzáadunk 2 ml 0,9 s/tf% vizes nátriumklorid-oldatot, és a 15 ml oldatot baktériumszűrőn sterilizáljuk, majd 1,5-ml-es adagokban 5 ml-es ampullákba töltjük. Egy ampulla tartalma 50 pg 16(R)-metil-transz-A2 - -PGEi. Az ampullák tartalmát fagyasztva szárítjuk, majd lezáijuk. Alkalmas térfogatra, például 2 ml-re desztillált vízzel vagy fiziológiás nátriumklorid-oldattal kiegészítve injekciós beadásra alkalmas oldatot kapunk. B) példa 20 mg 16(R)-metil-transz-A2 -PGEi -t feloldunk 10 ml etanolban, összekeverjük 18,5 g mannitollal, 30 mesh-es szitán átpréseljük, 30 C°-on 90 percig szárítjuk, és ismét a fenti szitán szitáljuk. Hozzá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
