172511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-delta2-prosztaglandinok előállítására
9 172511 10 zásakor a gyomorsav pH-ját 2,0-2,5-ről legalább 4-re változtatja, (d) patkányokba perorálisan 2 pg/kg, illetve 10 pg/kg mennyiségben beadva, a fekélyesedés [Takagi és Okabe, Jap. J. Pharmac. 18, 9-18 (1968) módszerével előidézve] 23,02%, illetve 31,14%^os gátlását idézi elő, és (e) tengerimalacokba 0,05pg/kg, illetve 0,10 pg/kg mennyiségben intravénásán beadva, a hisztaminadagolással a légutakban előidézett ellenállásnövekedést 55,9%-ban, illetve 62,0%-ban gátolja [Konzett és Rossler, Arch. exp. Path. Pharmak. 195, 71-74 (1940) módszer szerint meghatározva]. Ezenfelül, amikor az allobarbitallal érzéstelenített kutyákba az állat testsúlyára számított 1 pg/kg, 0,2pg/kg, illetve 1 pg/kg mennyiségben transz-A2 - -PGEi, transz-A2-PGA i, illetve transz-A2-dihidro-PGE! vegyüietet intravénásán beadunk, az állatok vérnyomása 18Hgmm, 20Hgmm, illetve 18Hgmm-rel csökken. A transz-A2-PGEi mind a patkányok vérlemezkedús plazmájában, mind az emberi vérben gátolja a vérlemezkék adenozindifoszfát által kiváltott aggregációját, és ez a hatásosság patkány vér esetében 2,95-ször akkor, és embervér esetében 7,15-ször akkora, mint a PGEi hatásossága. A IX általános képletű transz-A2-prosztaglandinok a transz-A2-PGEi kivételével új vegyületek, és előállításuk észterszármazékaikkal, valamint az ilyen sav- és észterszármazékok ciklodextrin-klatrátjaival és a IX általános képletű savak sóival együtt különösen fontos része a találmánynak. Különösen érdekesek azok a IX általános képletű vegyületek, amelyek képletében a IX a általános képletű csoportnak a 2Ö3I általános képletű csoport felel meg - ebben a képletben X és f\A/] a fenti jelentésűek, és R7 és R# hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot vagy olyan csoportot jelent, amelyben R7 és Rg hidrogénatomot jelentenek, és a 15-, 18- vagy 19-helyzetű szénatom metilcsoportot hord, vagy a 15- és 16-helyzetű szénatomok mindegyike egy metilcsoportot hord, vagy amelyekben a IX a általános képletű csoportnak a XXIII általános képletű csoport felel meg — ebben a képletben X és AA/)a már megadott jelentésűek, és R, fenil-, ciklohexil- vagy ciklopentilcsoportot jelent -. Különösen fontosak a transz-A2-PGE1, transz-A2-FGAi, transz-A2-PGF] a, transz-A2-13,14-dihidro-PGEi, transz-A2-l3,14-dihidro-PGAi, transz-A2- -13,14-dihidro-PGFla, és a megfelelő 15-metil-, 16-metil-, 17-metil-, 18-metil-, 19-metil-, 15,16-dimetil-, 16,17-dimetü-, 16-etil- és 17-etilvegyületek és a megfelelő 16-fenil-co-trinor- és 16-ciklohexil-cu-trinoranalóg vegyületek. Az említett vegyületekben a metil-, etil-, fenil- és ciklohexil szubsztituensek R- vagy S-konfigurádójűak lehetnek, vagy az R- és S-konfígurációk keverékei, előnyösen racém keverékei lehetnek. A találmány szerint előállított prosztaglandinok gyógyászati felhasználásra a szokásos gyógyszerkészítményekké dolgozhatók fel. Ezek a gyógyszerkészítmények legalább egy prosztaglandint és a szokásos gyógyszerészeti hordozók vagy hígító-anyagokat tartalmazzák. A gyógyászati felhasználás általában perorálisan, rektálisan vagy parenterálisan történhet. Perorális beadásra alkalmas szilárd készítmények lehetnek préselt tabletták, drazsék, diszpergálható porok és granulátumok. Ezekben a szilárd készítményekben egy vagy több hatóanyagot legalább egy iners hordozóval, például kalciumkarbonáttal, burgonyakeményítővel, alginsawal vagy tejcukorral keverjük össze. A készítmények általában az iners hordozóanyagon kívül egyéb segédanyagokat, például csúsztatóanyagokat, így magnéziumsztearátot tartalmazhatnak. A perorális beadásra alkalmas folyékony készítmények gyógyászatilag elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek lehetnek, amelyek a szokásos iners hígítóanyagokat, például vizet vagy folyékony paraffint tartalmazhatnak. A készítmények az iners hordozóanyagokon kívül egyéb segédanyagokat, például nedvesítő és szuszpendáló anyagokat, édesítő-, ízesítő-, szagosító- és tartósítószereket is tartalmazhatnak. A perorális beadásra alkalmas készítmények felszívódó anyagból, például zselatinból készült kapszulák is lehetnek, amelyek egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak, adott esetben hordozóvagy hígítóanyaggal együtt. Vaginális beadásra alkalmas szilárd készítményeket ismert módon egy vagy több hatóanyagot tartalmazó pesszáriumok alakjában alkalmazhatunk. A rektárlis beadásra alkalmas szüárd készítmények egy vagy több hatóanyagot tartalmazó, ismert módon előállított kúpok lehetnek. A parenterális beadásra alkalmas készítmények steril vizes vagy nem vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Nem vizes oldószerek vagy szuszpenziós közegek például a propilénglikol, polietilénglikol, növényi olajok, amilyen az olívaolaj, és befecskendezhető szerves észterek, például etiloleát. Ezek a készítmények további segédanyagokat, például tartósító-, nedvesítő-, emulgeáló- és diszpergálószereket is tartalmazhatnak. A készítményeket sterilizálhatjuk, például baktériumszűrőn szűrhetjük, a készítményekhez baktériumölőszereket adhatunk vagy ezeket besugározhatjuk. Steril szilárd készítményeket is előállíthatunk, amelyeket közvetlenül felhasználás előtt sterü vízben vagy egyéb steril injekciós közegben oldhatunk. A készítményekben a hatóanyag aránya változhat, de alapvető feltétel, hogy a kívánt gyógyászati hatás eléréséhez elegendő mennyiséget tartalmazzon. Természetesen egyidejűleg többféle beadási forma is alkalmazható. Általában a készítmények legalább 0,025 s% hatóanyagot tartalmazhatnak injekciós beadás esetén, a perorális beadásra szánt készítmények rendszerint legalább 0,1 s% hatóanyagot tartalmaznak. Az alkalmazott adag a kívánt gyógyászati hatástól, a beadás módjától és a kezelés időtartamától függ. Felnőttek egyszeri adagja általában 0,01-5 mg/kg testsúly perorálisan magas vérnyomás kezelésére, 0,5-100 pg/kg testsúly perorálisan gyomorfekély kezelésére, 0,1-50 pg/kg testsúly aeroszolos készítményben asztma kezelésére, 0,01-5 mg/kg testsúly perorálisan perifériás keringés rendellenességek kezelésére és 0,01—5 mg/kg testsúly perorálisan agyi trombózis és szívinfarktus megelőzésére és kezelésére. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
