172502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szeko-prosztaglandin-származékok előállítáásra
3 172502 4 aszimmetrikus centrum főleg az egyik vagy a másik lehetséges konfigurációban, azaz R vagy S alakban van. Az új I általános képletű vegyületeket azért neveztük 8-aza-9-dioxo-tia-ll,12-szekoprosztaglan- 5 din-származékoknak, mert szerkezetileg a természetben előforduló prosztaglandinokhoz hasonlítanak. A prosztaglandinok biológiailag fontos osztályát képezik a természetben előforduló, nagymértékben 10 funkcionalizált 20 szénatomos zsírsavaknak. E- vegyületek az emlősök szöveteiben három alapvető zsírsavból, azaz a 8,11,14-eikozatriénsavból, az 5,8,11,14-eikozatetraénsavból és az 5,8,11,14,17- -eikozapentaénsavból alakulnak ki. Valamennyi 15 ismert prosztaglandin-származékok formailag a prosztánsav származékának tekinthető. A prosztánsav, amelynek szerkezetét a XV képleten tüntetjük fel, 20 szénatomos zsírsav, ahol a 8-as és 12-es helyzetű szénatom kovalens kötéssel egymáshoz 20 kapcsolódik, és így vicinálisán transz-helyzetben szubsztituált ciklopentán-gyűrűt alakít ki. A karboxil-csoportot hordozó oldallánc a-helyzetben (azaz a gyűrű síkja alatt), míg a másik oldallánc ß-helyzetben (azaz a gyűrű síkja fölött) kapcsolódik a ciklopentán-gyűrűhöz. A hat ismert elsődleges, azaz a prosztaglandin-szintetáz hatására közvetlenül a szervezetben kialakuló prosztaglandin-vegyületet (PGEi, PGE2, PGEs, PGFia, PGF2Q, PGF3q,), valamint a PGE-vegyületekből in vivo körülmények között lezajló vízelvonással képződő három ismert prosztaglandin-származékot (PGAl t PGA2, PGA3) a ciklopentán-gyűrű szubsztituensei alapján három különböző csoportba - nevezetesen a PGE, PGF és PGA vegyületek csoportjába — sorolhatjuk. A PGE-vegyületek ciklopentán-gyürűjének szerkezetét az (a) képletben, a PGF-vegyületek ciklopentán-gyűrűjének szerkezetét a (b) képletben, míg a PGA-vegyületek ciklopentán-gyűrűjének szerkezetét a (c) képletben tüntetjük fel. Ezekhez a gyűrűkhöz a következő oldalláncok kapcsolódnak: PG Ra Rb Ei, F,, A! ,COOH OH e2 > f2 , a2-COOH OH e3, f3, a3 COOH OH E0, F0, Aq .COOH OH Megjegyezzük, hogy az arab index-számok az adott vegyületben szereplő szén-szén kettős kötések számát jelentik, míg a PGF-sorozatnál feltüntetett görög betűk a 9-es szénatomhoz kapcsolódó hidroxil-csoport konfigurációjára utalnak. Bár a prosztaglandin-vegyületeket már az 1930-as évek közepén egymástól függetlenül két kutató is felfedezte [Goldblatt: J. Chem. Soc. Shem. Lnd. Lond. 52, 1056. (1933), Von Euler: Arch. Exp. Path. Pharmak. 175, 78. (1934), e komplex természetes anyagok iránt a tudományos világ az 1960-as évek elejéig csak csekély érdeklődést tanúsított. Ez feltehetően annak tulajdonítható, hogy a modern műszeres elemzési módszerek (például a tömegspektrometria) csak az 1960-as évek elején indultak fejlődésnek, és éppen ezek a módszerek tették lehetővé a prosztaglandin-vegyületek elkülönítését és szerkezetük pontos felderítését. A prosztaglandin-vegyületek szerkezetét elsőként Bergström és munkatársai ismertették [Angew. Chem- Int. Ed. 4, 410. (1965) és az ott idézett irodalmi utalások]. Az utóbbi évtizedben 45 egyre szélesebb körben foglalkoztak a prosztaglandin-vegyületek bioszintézisével és totálszintézisével, és biológiai hatásuk vizsgálatával. E vizsgálatok során kimutatták, hogy a prosztaglandin-vegyületek rendkívül sok emlős-szövetben fordulnak elő igen 50 kis koncentrációban, gyorsan anabolizálódnak és katabolizálódnak, és igen széleskörű biológiai aktivitással rendelkeznek. E vegyületek elsősorban a funkcionális hyperaemiára, a gyulladásos reakciókra, a központi idegrendszerre, a víz- és elektro- 55 lit-háztartásra, valamint a gyűrűs AMP szabályozására fejtenek ki hatást. A prosztaglandin-vegyületek kémiájával, biokémiájával, farmakológiájával, élettani jelentőségével és általános klinikai alkalmazásával az alábbi szakcikkek foglalkoznak: J. E. 60 Pike: Chem. Org. Naturst. 28, 313. (1970), G.F. Bundy: A. Rep. in Med. Chem- 7, 157. (1972), J. W. Hinman: A. Rév. Biochem. 41, 161. (1972), J. R. Weeks: A. Rév. Pharm. 12, 317. (1972), E. W. Horton: Physiol. Rev. 49, 122. (1969) és 65 J. W. Hinman: Postgard. Med. J. 46, 562. (1970). 2
