172502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szeko-prosztaglandin-származékok előállítáásra
5 172502 6 Nyilvánvaló, hogy a természetes prosztaglandinok az emlősök legkülönfélébb kóros állapotaiban gyógyhatást fejtenek ki. E vegyületek gyógyászati alkalmazását azonban nagymértékben gátolja három tényező, nevezetesen: (a) a prosztaglandin-vegyületek az emlősök szöveteiben igen gyorsan lebomlanak, és bomlástermékeik már nem rendelkeznek az alapvegyület kedvező biológiai hatásával, (b) a természetes prosztaglandinok nem rendelkeznek specifikus biológiai aktivitással, amely a gyógyászati alkalmazás egyik alapvető követelménye, és (c) a prosztaglandin-vegyületek előállítására jelenleg ismert kémiai és biokémiai szintézismódok rendkívül bonyolultak és költségesek, következésképpen a prosztaglandin-vegyületek csak nagyon korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre. A találmány szerint olyan, prosztaglandin-szerű szerkezettel rendelkező vegyületeket kívánunk előállítani, amelyek nem rendelkeznek a felsorolt hátrányos tulajdonságokkal, azaz (a) egyszerűen és kevés ráfordítással szintetizálhatok, (b) specifikus prosztaglandin-szerű vagy prosztaglandin-antagonista hatással rendelkeznek, és (c) in vivo körülmények között viszonylag stabilak. E kedvező tulajdonságokkal rendelkező vegyületeket igen előnyösen használhatjuk fel a humán- és állatgyógyászatban a legkülönfélébb kóros állapotok kezelésére. Az I általános képletű vegyületeket többek között a kiválasztási szervrendszer, a szív- és érrendszer, a gyomor- és bélrendszer, a légző szervrendszer és a szaporító szervrendszer kóros állapotainak kezelésére, a máj-anyagcsere szabályozására, gyulladások, vérrögképződések és bőrbetegségek megelőzésére és kezelésére, a növekedési hormonok felszabadítására, egyes daganatos betegségek kezelésére, és egyes autoimmun megbetegedések kezelésére használhatjuk fel. A klinikai gyakorlatban a prosztaglandin-szerű hatással rendelkező vegyületeket a vese funkciójának fokozására (például vese-értágítóként), vérnyomáscsökkentőként, ulcusgátlóként, termékenységszabályozó szerként, trombózis és asztmaellenes szerként, antilipolitikumként, antineoplasztikumként, továbbá egyes bőrbetegségek és autoimmun megbetegedések kezelésére és a törpenövés megakadályozására használhatjuk fel. A prosztaglandin-antagonista hatású vegyületeket gyulladásgátló szerekként, hasmenésgátlókként, lázcsillapítókként, továbbá a koraszülés megakadályozására és a fejfájás kezelésére alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók a vesefunkció javítására, a magas vérnyomás kezelésére, a törpenövés kezelésére, és a vérrögképződés megakadályozására. Hangsúlyozzuk, hogy nem mindegyik vegyület alkalmazható valamennyi hatásterületen, e vegyületek ugyanis specifikus hatással rendelkeznek, így egyes területeken kiemelkedően aktívak, míg más területeken gyakorlatilag hatástalanok. A találmány szerint előállított vegyületeket helyi kezelésre alkalmazhatjuk, vagy szisztémikusan (azaz intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan, orálisan, rektálisan vagy steril implantációs készítmények formájában) adhatjuk be. E vegyületeket nem-toxikus, gyógyászatiig alkalmazható hordozóanyagokkal elegyítve ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények például steril, injektálható oldatok vagy szuszpenziók, orálisan beadható szilárd készítmények (tabletták vagy kapszulák), szublingvális készítmények vagy kúpok lehetnek. A hatóanyagokat előnyösen dózisegységek formájában készítjük ki. A „dózisegység” megjelölésen fizikailag különálló, a kezelendő egyednek egyszerrre beadható dózisokat értünk, amelyek a kívánt biológiai hatás kiváltásához szükséges mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A steril injekciós készítmények például vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók lehetnek. A szuszpenziókat ismert módon, a megfelelő diszpergáló-, nedvesítő- vagy szuszpendálószerek felhasználásával állítjuk elő. Az oldatok előállításához rendszerint a megfelelő vegyületek sóit használjuk fel. A laboratóriumi állatok kezelésére szánt injekciós készítmények hordozóanyaga előnyösen nem-teljes Freund-adjuváns vagy steril 0,9%-os vizes nátriumklorid-oldat lehet. A humán gyógyászatban alkalmazható parenterális készítmények (például intramuszkuláris vagy intravénás injekciók vagy regionális perfúziós készítmények) hígítóanyaga például konzerválószert (így metilparabént, propilparabént, fenolt vagy klórbutanolt) tartalmazó steril vizes közeg lehet. A vizes hordozóanyag továbbá adott esetben nátriumkloridot (előnyösen a megfelelő ozmózisnyomást biztosító mennyiségben), továbbá szuszpendálószereket (például arabgumit, polivinilpirrolidont, metilcellulózt, acilezett monogliceridet (Myvacet kereskedelmi nevű termék, a Distillation Products Industry, Eastman Kodak Company cég terméke), monometilglicerid<’t, dimetilgliceridet vagy közepes molekulasúlyú poliszorbitánt [Tween vagy Span kereskedelmi nevű termékek, az Atlas Powder Company, Wilmington, Delaware cég gyártmányai] is tartalmazhat. A kemoterápiás kompozíciók előállításában segédanyagként például glut a tiont, 1,2-propándiolt, glicerint és glükózt használhatunk. A készítmények pH-ját vizes pufféróldattal, például trisz-hidroximetil-aminometán-oldattal (trisz-puffer) állíthatjuk be a kívánt értékre. A gyógyászati készítmények előállításához olajos hordozóanyagokat is felhasználhatunk, ezek ugyanis oldják a hatóanyagot, és viszonylag nagy hatóanyagtartalmú készítmények előállítását is lehetővé teszik. Olajos hordozóanyagként például ásványi olajakat, állati olajakat, gyapotmag-olajat, földimogyoró-olajat, szezámolajat és hasonlókat alkalmazhatunk. A vizes vagy olajos készítmények hatóanyagtartalma előnyösen 2- 50 mg/ml lehet. Kisebb hatóanyagtartalmú készítmények előállításához 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
