172494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxa-prosztaglandin-származékok előállítására
9 172494 10 fázisokat nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatával mossuk. A dietiléteres oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot csökkentett nyomáson desztillálva 25,3 g 7-formil-6-(7-hidroxi-heptil)-l ,4-dioxa-spiro[4.4] nonánt kapunk. Forráspontja 0,05 Torr nyomáson 164 -200°. v =1710 cm-1, 2700 cm"1 (folyadékfilm). m x e) 6-(7-Hidroxi-heptil)-7-(3-oxo-4-propoxi-but-l-enil)-l ,4-dioxaspiro[4,4]nonán 4,2 g 7-formil-6-(7-hidroxi-heptil)-l,4-dioxaspiro[4.4] nonán és 7,18 g propoxiacetilmetiléntrifenilfoszforán keverékének 35 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogén atmoszférában 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott maradékot 60—80° forráspontú petroléter és etilacetát elegyével eldörzsöljük. A keveréket 0°-on állni hagyjuk, a trifenilfoszfinoxidot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepárolva 8,6 g 6-(7-hidroxi-heptil)-7-(3-oxo-4-propoxi-but-l-enil)-l,4-dioxaspiro[4,4]nonánt kapunk. pmax 1620 cm"1, 1680 cm"1. A kiindulási anyagként használt propoxiacetilmetiléntrifenilfoszforánt a következő' módon állítjuk elő: 8,5 g l-klór-3-propoxiaceton és 15,6 g trifenilfoszfin 20 ml kloroformmal készült oldatát nitrogénnel telítjük, és nitrogénatmoszférában éjjelen át visszafolyatás közben, melegítjük. A reakciókeverékhez fölös mennyiségű vízmentes dietilétert adunk, majd a kivált gyantás anyagról az oldószerkeveréket dekantáljuk. Az oldószert vákuumban ledesztillálva maradékként 14,9 g nyers 2-oxo-3-propoxi-propil trifenilfoszfóniumkloridot kapunk. Ezt a terméket 14,6 g nátriumkarbonátnak 146 ml vízzel készült oldatában 24 óra hosszat erősen keverjük. A kapott oldatot dietiléterrel extraháljuk, és az éteres kivonatoka) nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva és a maradékot petroléterrel eldörzsölve ragacsos szilárd anyagként 6,3 g propoxiacetílmetiléntrifenilfoszforánt kapunk. A Iáindulási anyagként használt l-klór-3-propoxiacetont a következő módon állítjuk elő: 8 n Jones-reagenst készítünk a következő módon: 8,0 g krómtrioxidot, 15 ml vizet és 7,5 ml tömény kénsavat összekeverünk, majd vízzel 30 ml térfogatra hígítjuk. Ezt a 30 ml Jones-reagenst 30 perc alatt keverés közben hozzácsepegtetjük 9,1 g l-klór-2-hidroxi-3-propoxi-propán 30 ml acetonnal készült oldatához, és közben a reakciókeverék hőmérsékletét 20°-on tartjuk. Ezután a keverést 4 óra hosszat tovább folytatjuk, majd annyi vizet adunk a reakciókeverékhez, amennyi a krómcsapadék feloldására elegendő. A reakciókeveréket dietiléterrel háromszor extraháljuk, az éteres kivonatokat nátriumszulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, újra szárítjuk, és ismételten bepárolva 8,5 g nyers l-klór-3-propoxiacetont kapunk. f) 7-[7-(3-oxo-4-propoxi-but-l-enil)-l ,4- -dioxaspiro[4,4]non-6-il]-heptánsav 9,8 g foszforpentoxid fölött szárított krómtrioxidot keverés közben 0°-nál alacsonyabb hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 8,6 g 6-(7-hidroxi-heptil)-7-(3-o xo-4-propoxi-but-l-enil)-l,4-dioxaspiro[4,4]nonán 130 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához, majd 3,5 ml tömény kénsav 130 ml dimetilformamiddal készült oldatát adjuk hozzá, és a keverést 10° alatti hőmérsékleten 1 óra hosszat folytatjuk. Ezután a reakciókeverékhez dietilétert adunk, majd annyi vizet, amennyi éppen két könnyen elválasztható réteg keletkezéséhez szükséges. Az éteres réteget elválasztjuk, és 2 n, vizes nátriumkarbonát-oldattal keverjük. A vizes réteget elválasztjuk, dietiléterrel mossuk, majd dietilétert rétegezünk fölé, és nátriumdihidrogénfoszfát 20%-os, vizes oldatával 5 pH-ra megsavanyítjuk. Az éteres réteget elválasztjuk, és a vizes réteget dietiléterrel újra extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat nátriumszulfáton szárítva és bepárolva 2,1 g 7-/7-(3-oxo-4-propoxi-but-l-enil)-l,4- -dioxaspiro[4,4]non-6-il/-heptánsavat kapunk. g) 7-/7-(3-oxo-4-propoxi-but-l-enil)-l ,4- -dioxaspriro[4,4]non-6-il/-heptánsav-trimetilszililészter 0,5 g 7-/7-(3-oxo-4-propoxi-but-l-enil)-l ,4-dioxaspiro[4,4]non-6-il/-heptánsav 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 2,5 ml hexametildiszilazánt és 0,5 ml trimetilklórszilánt, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket szűréssel elválasztjuk, és a szűrletből az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 20 ml xilolt adunk, és az oldószert vákuumban ismét ledesztilláljuk. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük, majd a kapott maradékhoz 60—80° forráspontú petrolétert adunk. A kapott keveréket megszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepárolva 0,67 g 7-/7-(3-oxo-4-propoxi-but-l-enil)-l ,4-dioxaspiro[4,4]non-6-il/-heptánsav-trimetilszililésztert kapunk. v 860 cm"1. 1255 cm"1. max h) 7-/7-(3-Hidroxi-3-metil-4-propoxi-but-1 -enil)-l ,4-dioxaspiro[4,4]non-6-il/-heptánsav 6 g metiljodidból, 1,07 g magnéziumból és 20 ml dietiléterből előállított dietiléteres metilmagnéziumjodid oldat l,66ml-ét szobahőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetjük 0,67 g 7-/7-(3-oxo-4-propo xi -b u t -1 -e nil)-1,4-dioxaspiro[4,4 ]non-6-il/-heptán sav-trimetilszililészternek 25 ml dietiléterrel készült oldatához. A reakciókeveréket 30 percig keverjük, majd további 0,4 ml dietiléteres metilmagnéziumjodid oldatot csepegtetünk hozzá. A reakciókeveréket még 30 percig keverjük, majd 0°-on 100 ml telített, vizes ammóniumklorid-oldatot adunk hozzá, és 15 percig keverjük. Az éteres réteget elválasztjuk, a vizes réteget dietiléterrel extraháljuk, és az egyesített dietiléteres kivonatokat hozzáadjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
