172493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienobenzodiazepin származékok előállítására
9 172493 10 dózist tartalmaznak a hatóanyagból, és a dózis mennyisége 1-200 mg-ig terjedhet, de leggyakrabban 5-100 mg. A következő példák még inkább megvilágítják a találmány lényegét. Azokban az esetekben, melyekben nem adjuk meg az olvadáspontot, a végtermék struktúráját általában vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal és/vagy spektrális mérésekkel határoztuk meg. 1. példa a) 5-etil-2-(2-nitro-anilino)-tiofén-3- -karbonsav-etilészter 40 g (0,2 mól) 2-amino-5-etil-tiofén-3-karbonsav-etilésztert (Bér. 99 , 94—100) nitrogénatmoszférában elkeverünk 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és lehűtjük —40C°-ra. Ezt követően 125 ml 10,2 vegyes%-os, hexán oldószeres n-butil-litium-oldatot (az n-butil-litium mennyisége 0,2 mól) adunk az elegyhez olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet mindig -30 C° alatt maradjon. Ezután az elegy et további 15 percig keverjük -30 C°-on. Egy másik edényben feloldunk 28 g (0,2 mól) o-fluor-nitrobenzolt 100 ml tetrahidrofuránban, és az előző elegyet egy fordított ,,U”-csövön keresztül nitrogénárammal belefúvatjuk. A második elegy hőmérsékletét 15-30C°-on tartjuk. Az elegyet egy éjszakán keresztül keverjük. A keletkezett tintakék oldatot háromszoros térfogatú jeges vízbe öntjük, 3 x 500 ml éterrel extraháljuk, 2—500 ml vízzel átmossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A mély vörös olajat 200 ml etanolban kioldjuk és egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben tartjuk. A kivált kristályos terméket szűréssel elkülönítjük és 50 C°-on, vákuumban szárítjuk. Az etanolból végrehajtott átkristályosítás tiszta, 66—68 C° olvadáspontú terméket adott. b) 5-etil-2-(4-fluor-2-nitro-anilino)-tiof én- 3-karbonsav-etilészter 2-(3,5-difluor-2 -nitro-anilino)-5 -etil-tiofén-3-karbonsav-etilészter 2,4,6-trifluor-nitrobenzol, Op.: 74-75 0° (etanol) 5 5 -etil-2-(5 -fluor-2-nit ro-anilino)-tiofén-3-karbonsav-etilészter 2,4-Difluor-nitrobenzol, Op.: 87—88 C° (etanol) 2-(4-klór-2-nitro-anilino)-5-etil-tiofén-3- 10 -karbonsav-etilészter 5-klór-2-fluor-nitrobenzol, Op.: 76,5 C° (etanol) 2-(2,4-dinitro-anilino>5 -etil-tiofén-3- -karbonsav-etilészter 15 2,4-Dinitro-fluorbenzoI, Op.: 148 0° (etanol) 2-(4-fluor-2-nit ro-anilino )-4,5,6,7- -tetrahidro-benzof b ]tiofén-3- -karbonsav-etilészter 20 A címben megnevezett vegyületet itt is az 1 a) példa szerinti eljárással állítjuk elő, de kiindulási anyagokként itt 2,5-difluor-nitrobenzolt és 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofén-3-karbonsav-etilész- 25 tért használunk. Op.: 140-142 0° (etanol). 2- (4,5-dif]uor-2-nitro-anilino)-5-etil-tiofén-3-karbonsav-etilészter 2,4,5-Trifluor-nitrobenzol, 30 Op.: 105 C° (etanol) 3- (2-nitro-anilíno)-tiofén-2-karbonsav-metilészter A címben megnevezett vegyületet itt is az la) 35 példa szerinti eljárással állítottuk elő, de kiindulási anyagokként itt 2-fluor-nitrobenzolt és 3-amino-tiofén-2-karbonsav-metilésztert (837 086 sz. brit szabadalmi leírás) használtunk. Op.: 184 0° (toluol/metanol, 2:1) 40 3-(4-fluor-2-nitro-anilino)-tiofén-2--karbonsav-metilészter Az előállítás az a) eljárással analóg módon tör- A megnevezett vegyületet itt is az 1 a) példa ténik csak itt 2,5-dikluor-nitrobenzolt használunk 45 szerinti eljárással állítottuk elő, de kiindulási anyao-fluor-nitrobenzol helyett. A tisztítást itt is etanolból történő átkristályosítással végezzük. A kapott termék olvadáspontja 90 0°. Analízis eredmények a C1SH15FN2O4S összegképlet alapján: Számított: C =53,24%, H =4,45%, N = 8,28%, F = 5,61%, S = 9,47%, talált: 0=53,45%,’ H =4,75%, N = 8,15%, F =5,71%, S = 9,75%. gokként itt 2,5-difluor-nitrobenzolt és 3-amino-tiofén-2-karbonsav-metilésztert használtunk. Op.: 172-175 C° (benzol). 50 5-(i-propil)-2-(4-fluor-2-nitro-anilino)-tiofén-3-karbonsav-etilészter 5-(n-hexil)-2-(4-fluor-2-nitro-anilino)-tiofén-3-karbonsav-etilészter 4-metil-2-(4-fluor-2-nitro-anilino)- 55 -tiofén-3-karbonsav-etilészter Ugyancsak az 1 a) eljárás használható a követ- 2. példa kezőkben felsorolásra kerülő vegyületek előállítására. A vegyületek neve után mindegyik példában 60 a) 5-etU-2-{2-nitro-anilino)-tiofén-3- megadjuk az o-nitrobenzol helyett az adott példá- -karbonsav-etilészter ban használt megfelelő nitrobenzol nevét, az előállított vegyület olvadáspontját, és zárójelben annak 56,4 g (0,4 mól) o-fluor-nitro-benzolt és 100 g az oldószernek a nevét, melyből az átkristályosítás (0,5 mól) 2-amino-5-etil-tiofén-3-karbonsav-etilésztörtént. 65 tert feloldunk 320 ml dimetilszulfoxidban. Az 5
