172493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienobenzodiazepin származékok előállítására
7 172493 8 A reakciót dimsyl-nátrium megfelelő oldószeres, előnyösen dimetil-szulfoxidos oldatának segítségével lehet végrehajtani. Az V általános képletű vegyületek előállíthatok a VIII általános képletű aminosav intramolekuláris gyűrűzási reakciójával is, diciklo-hexil-karbodíimid megfelelő oldószeres, például tetrahidrofurános oldatát használva. Az aminosav az észterekből állítható elő lúgos hidrolízissel, például nátriumhidroxid és etanol elegy ének felhasználásával. Ahogy az előbb említettük, igen előnyös eljárás az V általános képletű amidok előállítására az I reakcióvázlattal megadott reakció. A hidrolízist alkálikus hidrolízises körülmények biztosításával, például kálium-karbonát (víz) etanol összetételű közegben lehet végrehajtani. Az IX általános képletű amidinek előállítására alkalmas módszert illusztrálja a B reakció vázlat. A [3,4-b] rendszerű amidinek ezenkívül előállíthatok a C reakcióvázlattal megadott módon, melyben X1 és X2 a tiofén-gyűrűn adott esetben jelenlevő szubsztituenseket jelölnek. Mint látható a C reakcióvázlatban illusztrált reakció egy, klóranil vagy xilol felhasználásával végrehajtott, aromatizálási reakciót foglal magába. Ugyanakkor a fenti kondenzációs reakciót úgy is végre lehet hajtani, hogy o-fenilén-diamint használunk nitroanilinek helyett. A VII általános képletű észterek új vegyületek, melyek a XXI általános képletű tiofén-vegyületnek, melyben R9 jelentése az előzőekben megadott, a XXII általános képletű o-fluor-nitrobenzollal egy n-butil-litíum-származék, vagy egy megfelelő bázis, például nátrium-hidrid, nátrium-amid, trietilamin, Más tieno( 1,5 ] benzodiazepin-1 Oion-származékok is előállíthatok a D reajccióyázlatban szemléltetett eljárást követve. A találmány tárgyát képező eljárásokban kiindulási anyagként használt tiofén-vegyületek vagy ismert vegyületek, melyeknek leírása megtalálható például a következő forrásmunkákban: Chem. Berichte, 99, 94-100, (1966), J. Am. Chem. Soc. 68 2232 (1946) és a 66 04/42 számú holland szabadalmi leírás, vagy ismert vegyületekből 'szokásos módszerekkel előállíthatok. Az o-fluor-nitrobenzol-köztitermékek vagy kereskedelemben kapható vegyületek vagy egyszerűen előállíthatok kereskedelmi forgalomban levő anyagokból. Hangsúlyozni szeretnénk, hogy a találmány nemcsak a találmány tárgyát képező új vegyületek előállítására alkalmas átfogó eljárás tárgyalását tűzi ki célul, hanem a szintézis egyes különálló lépévagy kálium-karbonát dimetil-szulfoxidos oldata jelenlétében végrehajtott kondenzációs reakciójával állíthatók elő. A reakció a XXIII általános képletű nitro-észtert eredményezi, melyet ezután katalitikusán vagy kémiailag a VII általános képletű amino-észterré lehet redukálni. Katalitikusán hidrogénnel, szén-hordozós palládium jelenlétében redukálunk. Kémiai redukcióra cink (ammónium-klorid-rendszert, ammónium-poliszulfidot vagy vas/sósav-rendszert használunk. A 4H-tieno [2,3-b] [1,5] benzodiazepin-10-on-származékok előállítására alkalmas eljárást szemléltet például a D reakcióvázlat. seinek, és két vagy több ilyen lépés kombinációjának ismertetését is, továbbá, hogy- az V, VII, VIII, IX és X általános képletű vegyületek 3tiind új vegyületek, melyek szintén új távlatokat nyitnak. Mint már említettük, a találmányban ismertetett vegyületek CNS-aktivitással rendelkeznek. Ezt modell-állatokon végzett kiterjedt kísérletekkel igazoltuk, jólismert hatásokat vizsgálva, úgymint katalepszia kiváltása, a védekezési feltételes reflexek, blokkolása, az amfetamin-indukált sztereotip viselkedés megszüntetése patkányoknál. Az I általános képletű vegyületek és azok savaddíciós. sói különösen hatásos szerek a központt idegrendszer működésének befolyásolására, és használhatók pszichózisos megbetegedések kezelésére, szedatív vagy vérnyomás-csökkentő és nyugtató-szerekként vagy émelygés, hányinger kezelésére. Ezek a tulajdonságok nagy' terápiás indexükkel együtt alkalmassá teszik e vegyületeket szorongásos neurózis és a pszichózisos megbetegedések bizonyos típusainak, pl. a skizofréniának és a kényszerképzetes állapotnak a kezelésére. A találmány tárgyát képező vegyületek igen tág dózis-tartományban aktívak, az aktuális dózis olyan tényezőktől függ, mint például az adott esetben alkalmazott vegyület minősége, a kezelés körülményei és a kezelt emlősök fajtája és mérete. A kívánatos dózis azonban általában a 0,1-20 mg/kg/nap tartományba esik, például felnőtt emberi szervezetek kezelése esetén 0,1—10 mg/kg/nap nagyságú dózis használható. A találmányban ismertetésre kerülő vegyületeket, illetve azok gyógyászatiig elfogadható sóit orálisan vagy injekciós formában juttatják a szervezetbe, és a célra a szóbanforgó vegyületek, illetve azok gyógyászatiig elfogadható sói általában gyógyászati készítmények formájában használatosak. Ezek a készítmények a gyógyszergyártásban jól ismert módszerekkel készülnek, és a találmány leírásában tárgyalt aktív vegyületek, illetve azok gyógyászatiig elfogadható sói valamelyikét tartalmazzák egy gyógyászatiig, elfogadható hordozóanyaggal összekeverve. A találmány tárgyát képező gyógyászati készítmények előállítása során a hatóanyagot rendszerint összekeverik vagy hígítják egy hordozó anyaggal, vagy esetleg kapszula, zacskó, papír vagy más formájú hordozó belsejébe csomagolják. Ha a hordozó hígítóként szerepel, lehet szilárd, fél-szilárd vagy folyékony halmazállapotú anyag, amely hordozóként, excipiensként vagy közegként szolgál a hatóanyag számára. Megfelelő hordozóanyagok például a következők: laktóz, dextróz, szaharóz, szorbit, mannit, keményítő, akácia-gumi, kalcium-foszfát, különböző alginátok, tragakant, zselatin, szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxibenzoát, talkum, magnézium-sztearát vagy ásványi olaj. A készítmények, mint ismeretes, készülhetnek olyan formában, hogy a hatóanyag gyors, tartós, vagy késleltetett hatást fejt ki a beteg szervezetébe jutva. Orális adagolás esetén a szóbanforgó készítmények tabletta, kapszula, vagy szuszpenziós formában, parenterális használatra pedig injekciós oldatok formájában készülnek. A készítményeket előnyösen olyan adagokban készítik, melyek egy-egy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
