172493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienobenzodiazepin származékok előállítására
5 172493 6 alkotott gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus sók, mint például a szervetlen savak közül a sósavval, hidrogénbromiddal, salétromsavval, kénsavval és foszforsavval alkotott sók, a szerves savak közül pedig a szerves karbonsavakkal, például a glikolsawal, ma lein savval, hidroximaleinsawal, fumársavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, szalicilsavval, o-acetoxi-benzoesawal, nikotinsawal, izonikotinsawal, vagy szerves szulfonsavakkal, például a metánszulfonsawal, etánszulfonsawal, 2-hidroxi-etán-szulfonsawal, 4-toluol-szulfonsawal, vagy 2-naftalin-szulfonsavval alkotott sók. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókon felül más savaddíciós sók is szóba jöhetnek, mint például a pikrin- vagy oxálsawal képzett savaddíciós sók, melyek közbenső vegyietekként szerepelhetnek a vegyületek tisztítása során vagy más, például gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előállítása során, vagy a bázisok azonosítására, jellemzésére vagy tisztítására használhatók. A találmány célkitűzése eljárás kidolgozása az I általános képletű vegyületek előállítására. Az I általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásváltozatok a következők: a) valamely Rs H általános képletű amint - ahol R5 a fenti jelentésű — valamely V általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol R1, R2 és a XI képletű T gyűrű fenti jelentésű, és Q jelentése klóratom, hidroxil-, tiol- vagy aminocsoport - majd kívánt esetben egy olyan I általános képletű vegyületet, amelyben Rs jelentése egy olyan XII általános képletű csoport — ahol R6 1—4 szénatomos karbalkoxicsoportot jelent — és Rj, R2 és a XI képletű T gyűrű a fenti jelentésű - valamely vizes lúgoldattal hidrolizálunk, vagy b) az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó IB általános képletű vegyületek előállítására, ahol R5’ jelentése egy olyan általános képletű csoport- ahol R6’ a fenti jelentésű, a hidrogénatom kivételével— valamely VI általános képletű vegyületet — ahol R1, R2 és a XI képletű T gyűrű a fenti jelentésű — valamely R6 ’ X’ általános képletű szerrel reagáltatunk — ahol R6 ’ a fenti jelentésű és X’ valamely reaktív csoportot - előnyösen halogénatomot — jelent. Meg kell jegyezni, hogy az a) és b) eljárásváltozat egyaránt egy, az irodalomban már régebben ismertetett reakciótípus „analógia eljárása”. Ilyen az a) reakcióra vonatkozó ismertetést találhatunk például az 1 216 523 számú Nagy-Britannia-beli szabadalmi leírásban. Ha a kiindulási anyag és a végtermék ismeretes, minden átlagos tudással rendelkező szakember ki tudja választani a megfelelő szert, a Q gyököt, valamint a megfelelő reakciókörülményeket. Legelőnyösebb, ha Q hidroxil- vagy tiol-csoport, amikor az V általános képletű vegyület túlnyomó részben a XVIII rész képlettel megadott amid és a XIX rész képlettel megadott tioamid farmjában van jelen. Ha Q jelentése hidroxil-csoport, és így az V általános képletű vegyület egy amid, az a) reakciót titán-tetraklorid jelenlétében lehet végrehajtani. Ez a reagens ugyanis képes reakcióba lépni az RSH általános képletű aminnal, és azzal fém-amin-komplexet képezni. Más fém-kloridok, mint például a cirkónium-, hafnium- vagy vanádium-klorid szintén rendelkeznek ezzel a tulajdonsággal. A reakciót célszerű valamilyen savmegkötő szer, például egy tercier amin jelenlétében végrehajtani. Másik lehetőség, hogy az RSH általános képletű amin feleslegét használjuk savmegkötő szerként, és így hajtjuk végre a reakciót. Oldószerként valamennyi megfelelő szerves oldószer, például toluol vagy klórbenzol használható, de úgy találtuk, hogy az anizol használata mindenképpen kívánatos ha csak az oldószer egyik komponenseként is, mivel a titán-tetrakloriddal oldható komplexet képes alkotni. Ha kívánatos, a reakció meggyorsítására meg lehet emelni a reakció hőmérsékletét egészen 140C°-ig. A reakció lejátszódásához legkedvezőbb hőmérséklettartomány 50-100 C°. Hasonlóképpen az V általános képletű amidineket — ahol Q jelentése aminocsoport — is kondenzációs reakcióba vihetjük az RSH általános képletű aminokkal, azonban a reakció kihozatala nagyon alacsony. Általában ajánlatos az amidint először a megfelelő amiddá alakítani, alkálikus hidrolízissel, és az így képződött amidot használni a kondenzációs reakció kiindulási anyagául. Az V általános képletű tioamidokat, ahol Q jelentése tiolcsoport, úgy készíthetjük el, hogy a megfelelő amid vízmentes lúgos oldószeres, például piridines oldatát foszforpentaszulfíddal kezeljük. A VI általános képletű vegyületeket úgy alkilezhetjük, hogy az amint feloldjuk egy megfelelő inert poláris oldószerben, például etanolban, az így létrejött oldathoz alkilező szert adunk, és valamilyen lúg jelenlétében visszafolyatás mellett hajtjuk végre a reakciót. X’ jelentése az R6’X’ képletű alkilezőszerben lehet bármilyen alkalmas reaktív atom, például klór-, bróm-, vagy jódatom vagy valamely reaktív csoport, például tozil-, vagy mezil-csoport. Az I általános képletű vegyületeket, melyekben R5 jelentése a XX képletű csoport előnyösen a megfelelő 1—4 szénatomszámú karbalkoxi-származékok hidroh'zisévell lehet előállítani. Az N-(hidroxi-alkil)-piperazinek, melyekben tehát az R6 jelentése valamilyen hidroxi-alkil-csoport, zsírsavak kloridjainak felhasználásával észterezhetők, és így a megfelelő észterek, például dekánsavészterek, vagy enantánsavészterek keletkeznek. Az előbb említett módszerekkel előállított, I általános képletű vegyületek önmagukban ismert módszerekkel izolálhatok vagy szokásos módszerek felhasználásával megfelelő savaddíciós sóikká alakíthatók. Az V általános képletű vegyületek előállítására egy új módszer használható, melynek lényege a VII általános képletű a minő-észter intramoiekuláris gyűrűzárási reakciója. A VII általános képletű vegyűletben R9 jelentése 1—4 szénatomszámú alidl-, például etil-csoport, R1 R2 és a XI képletű T gyűrű jelentése azonos a korábban megadottal. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
