172493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienobenzodiazepin származékok előállítására
29 172493 30 7-klór-10-(4-me til-1 -piperazinil)-4H-tieno [3,2-b][l ,5]benzodiazepin 7-klór-9, 10-dihidro-4H-tieno[3,2-b ][ 1,5 ] -benzodiazepin-10-on, Op.: 225—226 C° (kloroform) Kitermelés: 52% 7-klór-10-(4-metil-l -piperazinil)-4H-tieno [3,4-b][l ,5]benzodiazepin 7 -klór-9,10-dihidro-(4H-tieno[3,4-b ][ 1,5 ] benzodiazepin-10-on, olvadáspont 169-170 0°. Kitermelés: 60%. 7-metiltio-10-(4-metil-l-piperazinil)-4H-tieno[3,4-b][l ,5 (benzodiazepin 6-trifluormetil-l 0-(4-metil-1 -piperazinil)-4H-tieno[ 3,4-b ][ 1,5 (benzodiazepin 6- trifluormetil-9,10-dihidro-4H-tieno[ 3,4-b ] [1.5] benzodiazepin-10-on, Op.: 202 C° (széntetraklorid/benzin) Kitermelés: 72% 10-(4-metil-1 -piperazinil)-4H-tieno[ 3,4-b ] [1.5] benzodiazepin Op.: 200-201 C°, Kitermelés: 80% 7- fluor-10-(4-metil- l-piperazinil)-4H-tieno [3,4-b([l .5 (benzodiazepin Op.: 190,5-191,50°. 6.7- diklór-l 0{4-metil-l -piperazinil)-4H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin Op.: 200-202 0° 2-(i-propil)-7-fluor-10-(4-metil-1 -piperazinil) -4H-tieno[2,3-b ][ 1,5 (benzodiazepin 2-(n-hexil)-7-fluor-10-(4-metil-l-piperazinil)-4H-tieno[2,3-b][ 1,5 (benzodiazepin 1 -meîii-7-fiuor-l 0-(4-metil-l -piperazinii)-4H-tienof 2,3-b][ 1,5 (benzodiazepin 6.7- difluor-2-etil-10-(4-metil-l-piperazinil)-4H-tieno [2,3-b ][ 1,5 (benzodiazepin Op.: 172 0° (széntetraklorid/hexán) 27. példa A 26. példában leírt eljárás végrehajtható úgy is, hogy a 24. példában leírt módon előállított tioamidokat használjuk amidok helyett a 26. példában ismertetett benzodiazepinek előállítására. 28. példa 10-(4-me til-1 -piperazinil)-4H-t ieno[ 3,4-b ] [1,5 (benzodiazepin 5 ml vízmentes anizolban feloldott 10g 9,10-dihidro-4H-tieno[3,4-b][l ,5(benzodiazepin-10-on-t keverés közben N-metil-piperazin és 0,04 ml titán-tetraklorid jelenlétében 120 C°-ra melegítünk. Másfél óra után, amint a reakció befejeződött, az elegyet etil-acetáttal rázzuk, amit aztán lefolyatunk, majd 70C°-on, csökkentett nyomás alatt beszárítjuk. A kapott szilárd anyagot metanol 5%-os kloroformos oldatát felhasználva felvisszük „Florisil” kromatográfiás oszlopra. Az összegyűjtött frakciókat szárazra pároljuk, amikor a címben megnevezett vegyületet kapjuk 200-201 C° olvadásponttal. 29. példa 10-(4-metil-1 -piperazinil)-4H-tieno[3,4-b ] [1,5 (benzodiazepin 100 ml-es gömblombikban, szobahőmérsékleten összekeverjük 2,17 g 10-amino-l,3-dihidro-4H-tineo[3,4-b][l,5Jbenzodiazepin anizolos oldatát 10 ml N-metil-piperazinnel. Ezután 2,6 ml titántetraklorid és 15 ml anizol elegyét (komplex vegyület) adjuk lassan, keverés mellett az elegyhez. A komplex teljes mennyiségének hozzáadása után az oldatot nitrogén-atmoszférában, keverés közben felmelegítjük 120C°-ra. A reakció lejátszódását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük, ami aromás kiindulási anyag képződését mutatja az N-metil-piperazinnel végbemenő kondenzációs reakciót megelőzően. Az elegyet egy éjszakán át 120C°-on tartjuk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A vizes elegyet híg nátriuhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és kloroformmal kirázzuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, és vákuumban a vizet elpárologtatjuk mindaddig, míg egy olajos anyag marad vissza. A kovasav-oszlopon metanol 5%-os kloroformos oldatával végrehajtott oszlopkromatografálással a címben megnevezett vegyületet tartalmazó frakciókat kapjuk. Kitermelés: 33%. 30. példa 10-(4-metil-1 -piperazinil)-4H-t ieno[ 3,4-b | [l,5j benzodiazepin Imi anizolban feloldott 215 mg 10-amino-4H-tieno[ 3,4-b ][1,5]benzodiazepint szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában reakcióba viszünk 2,5 ml N-metil-piperazinnel, majd keverés közben 1 ml anizol és 0,12 ml titán-tetraklorid elegyét adjuk hozzá. Az elegyet még mindig nitrogénatmoszférában felmelegítjük 110C°-ra és egy éjszakán át keverjük. A kapott elegyet lehűtjük, vízbe öntjük, híg nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel átmossuk, szárítjuk és vákuumban addig kezeljük, míg csak egy olajos anyag marad vissza. A kívánt terméket oszlop kromatográfiás módszerrel különítjük el, kovasavoszlopot és metanol 5%-os kloroformos oldatát használva. A keletkezett világossárga színű termék olvadáspontja 200—201 C°-nak adódott. Ez a módszer alkalmas a 26. példában ismertetett benzodiazepinek előállítására is a megfelelő 10-amino-származékokból, de sok esetben a reakciók kihozatala rendkívül rossz. Kitermelés: 4%. 31. példa 10-(4-karbetoxi-1-piperaziníl)-2-etil-7-fluor-4H-tieno[2,3-b([l ,5 (benzodiazepin 5 ml anizol, 10 ml toluol és 9,6 g (0,06 mól) piperazino-karbonsav-etilészter elegyében elszuszpendált 2,6 g (0,01 mól) 9.10-dihidro-2-etil-7-fluor-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
