172493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienobenzodiazepin származékok előállítására
25 172493 26-10-on-t állandó keverés mellett benzoiiperoxid nyomok jelenlétében reakcióba viszünk 3,0 g (0,025 mól) N-klór-szukcinimiddel. Miután az elegyet visszafolyató hűtővel felszerelt edényben 1 óráig melegítettük, a kivált anyagot kiszűrjük. Az így kapott kék színű maradékot háromszor átmossuk forró etanollal, és a szűrleteket egyesítjük a diklórmeíános szürlettel, majd bepároljuk, míg ki nem válik egy barna szilárd anyag. Az így kapott terméket Soxhlet-készülékben benzollal extraháljuk, kálium-karbonát-oldattal átmossuk és szárítjuk. Olvadáspont: 229 C°. A 18. példában leírt eljárással előállított egyéb amidok is hasonló módon alakíthatók át tionamid-származékaikká a 24 a) példába ismertetett eljárással. A kapott termék azonosítása valamennyi eset- 5 ben vékonyréteg-kromatográfiás és mikroanalitikus módszerekkel történt. 25. példa 10 2-etil-6-fluor-10-(4-metil-l-piperazinil)-(4H-tieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin 23. példa 1 -acetil-9,10-dihidro-2-etil-7-fluor-4H- tieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin- í 0-on 0,26g (0,001 mól) 9,10-dihidro-2-etil-7-fluor-4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepint keverés mellett feloldunk 3 ml acetilkloridban, majd az így kapott oldathoz ugyancsak keverés mellett hozzáadunk 2 csepp ónkloridot. A reakicóelegyet felhígítjuk 5 ml benzollal és szobahőmérsékleten 18 óráig keverjük. Ezután vízzel felhígítjuk, és kloroformmal extraháljuk, majd a kloroformos extraktumokat vízzel átmossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott terméket metanolos hexán elegyéből átkristályositjuk. Az így kapott anyag olvadáspontja: 215-218 C°. 24. példa a) 9,10-dihidro-2-etil-7-fluor-4H-tieno [2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-tion 0,5 g 9,10-dihidro-2-etil-6-fluor-4H-tieno[2,3-b] 15 [l,5]benzodiazepin-10-on, 4ml foszforoxiklorid és 0,15 ml N,N-dimetilanilin elegyét 3 órán keresztül visszafolyató hűtővel felszerelt edényben melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot xilolban feloldjuk, az oldószert elpáro- 20 logtatjuk, majd a műveletet mégegyszer megismételjük. A nyers iminokloridot feloldjuk 1 ml abszolút dioxánban, majd 3 ml N-metil-piperazint adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyatás mellett 4 óráig melegítjük, majd vákuumban beszárítjuk. A 25 maradékot megosztjuk víz, ammónia és éter között, majd az éteres fázist n sósavval extraháljuk. A terméket 0,88 ml ammónia hozzáadásával kicsapatjuk, éterrel extraháljuk, vízzel kimossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vá- 30 kuumban elpárologtatjuk. Az etil acetát és hexán elegyéből átkristályosított termék olvadáspontja 206-208 C°. Kitermelés: 40%. Hasonló eljárással készül a következő vegyület: 35 2-etil-7-fluor-l 0-(l -piperazinil)-4H-tieno [2,3-b][l ,5]benzodiazepin Op.: 138—140 0° (széntetraklorid/hexán) Kitermelés: 46%. 17 g (0,076 mól) foszfor-pentaszulfid 400 ml piridinnel készült oldatához keverés mellett hozzá- 40 adunk 20 g (0,076 mól) 9,10-dihidro-2-etil-7-fluor-4H-tienol2,3][l,5]benzodiazepin-10-ont. Az oldatot enyhe visszafolyatás mellett másfél óráig keverjük, jeges vízre öntjük, majd további 1 óráig keverjük, a kivált terméket szűrjük, hideg vízzel átmossuk és 45 megszárítjuk. Az etanol-víz-elegyből végzett átkristályosítás után kapott termék olvadáspontja 203-206 C°. b) 9,10-dihidro-2-etil-4H-tieno[2,3-b][ 1,5] 50 benzodiazepin-10-tion A címben megnevezett vegyület előállítására itt is az a) példa eljárását alkalmazzuk 9,10-dihidro-2- -etil-4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on-t hasz- 55 nálva kiindulási anyagként. Az etanol-víz-elegyből végzett átkristályosítás után kapott termék olvadáspontja 233-2360°. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek: 60 9.10- dihidro-2-etil-7-nitro-4H-tieno[2r3-b] [1,5]benzodiazepin-10-tion 9.10- dihidro-4H-tieno[3,4-b][l ,5] benzodiazepin-10-tion Op.: 211 CT. 65 26. példa 2-etil-l 0-(4-metil-l-piperazinil)-4H- tieno[2,3-b][l ,5]benzodiazepin 2,4 g (0,01 mól) 9,10-dihidro-2-etil-4H-tieno [ 2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-10-ont szuszpendálunk 10 ml N-metil-piperazinban. 5 ml vízmentes anizolban feloldott 1,2 ml (0,011 mól) titántetrakloridot adunk a szuszpenzióhoz, és a kapott elegy et 120C°-on 2 óráig keverjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és rázzuk, míg ki nem válik egy szürkés-fehér csapadék. Ezután a szuszpenziót kirázzuk metilén-kloriddal egészen addig, míg a kirázással már nem tudunk több sárga színt eltávolítani. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és a folyadékot vákuumban lepároljuk. Az így kapott sárga szilárd anyagot éterrel eldörzsöljük, szűrjük és hexánból átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 195-197 C°-nak adódik. A kapott szabad bázist ezután átalakítjuk maleát-sójává, melynek olvadáspontja etanol és éter elegyéből végzett átkristályosítás után 186—188 C°. Kitermelés: 64%. 13
