172479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ergolén- és ergolinvázas vegyületek előállítáásra
5 172479 6 2. példa 6-Metil -8(3-(N-b enzilo xi-karbonil-L-arginil)-amidometil-ergolin-hidroklorid 5 A címben megadott vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő 3,08 g N-benziloxi-karbonil-L-argininből és 2,57 g 6-metil-8j3-amino-metil-ergolinból. Az így kapott 4,16 g (72%) 6-metil-8(3- -(N-benziloxi-karbonil-L-arginil)-amido-metil-ergolin- 10 hidroklorid 172-l74C°-on olvad. [aß0 = -58,1°, (c = 0,5, 50%-os vizes etanol). 3. példa 13 1,6- Dime til-8/3-{N-benziloxi-karbonil-L-szeril)-amido-metil-ergolin-hidroklorid 6 g N-benziloxi-karbonil-L-szerin-pentaklór-fenil- 20 észtert 200 ml vízmentes acetonitrilben és 50 ml dimetil-formamidban oldunk, majd hozzáadunk 2,69 g 1,6-dimetil-8/3-aminometil-ergolin 25 ml dimetil-formamidban készített oldatát. A keverést 2 órán át folytatjuk, majd az elegyet bepároljuk. A 25 bepárlási maradékot 60 g szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk. Az eluálást 30 :0,5 : 7,5 arányú kloroform-víz-etanol eleggyel végezzük. A kromatografálást vékonyréteg kromatografálással követjük. A megfelelő frakciók bepárlási mara- 30 dékából alkoholos sósavval sót képezünk. A sóképzést éter hozzáadásával segítjük elő. Az így kapott 3,4 g (65%) 1.6-dimetil-8|3-(N-benziloxi-karbonil-L'Szeril)-amido-metil-ergolin-hidroklorid 110-111 C°-on olvad. [aß0 -39,7° (c = 0,5, 33 50%-os vizes etanol). 6-Metil-8-(N-benziloxi-karbonil-L-tirozil)-amido-metil-A8-ergolén-bimaleinát 3,15 g N-benziloxi-karbonil-L-tirozin-hidrokloridot 100 ml 0,1 n sósavban szuszpendálunk, majd 45 10 ml vizes nátrium-nitrit oldatot, ezt követően pedig 15 ml 1 n sósavat adunk hozzá 0-5 C°-on. A keverést ezen a hőmérsékleten 15 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával semlegesítjük, és az 50 így képződő azidot a reakcióelegyből három részletben összesen 2 liter éterrel kirázzuk. Az egyesített éteres frakciókat vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és keverés közben hozzáadjuk, 2,53 g 6-metil-8-aminometil-A8-ergolén 55 100 ml dioxános oldatát. A keverést szobahőmérsékleten 4 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet 250 ml vízzel összerázzuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist kloroformmal kétszer kirázzuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes 60 kálium-karbonáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 60 g szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk. Az eluálást 30 : 0,5 : 7,5 arányú kloroform-víz-etanol eleggyel végezzük. A kromatografálást vékonyréteg kroma- 65 tografálással követjük. A megfelelő frakciók bepárlási maradékából alkoholos maleinsawal sót képezünk. Az így kapott 4,65 g (74%) 6-metil-8-(N-benzíloxi-karbonil-L-tirozil)-amido-metil-A8-ergolén-bimaleinát 164—168C°-on olvad, [a]^0 = —58,8° (c = 0,5. 50%-os vizes etanol). 5. példa 6-Metil -80-(N-benziloxi-karbonil-L-metionil)-amido-metil-ergolin A címben megadott vegyületet 2,55 g 6-metil-80- -amino-metil-ergolinből és 5,45 g N-benziloxi-karbonil-L-metionil-pentaklór-fenilészterből állítjuk elő a 3. példában leírt eljárással, azzal az eltéréssel, hogy a kromatografálás során kapott frakciók bepárlási maradékát kloroformból kristályosítjuk. Az így kapott 3,9 g (76%) 6-metil-8‘/3-(N-benziloxi-karbonil-L-metionil)-amido-metil-ergolin 134-136 C°-on olvad, [aß0 =-48,1° (c = 0,5, piridin). 6. példa 6-Metil-8ß-(N-benziloxi-karboniI-L-fenilaIanil)-amidometil-ergolin A címben megadott vegyületet 2,55 g 6-metil-8j3-aminometil-ergolinből és 2,99 g N-benziloxi-karbonil-L-fenilalaninból állítjuk elő az 1. példában leírt eljárással. Az így kapott 4,25 g (71%) 6-metil-80-(N-benziloxi-karbonil-L-fenilalanil)-amido-metil-ergolin 205-206 C°-on olvad, [aß0 = — 58,0° (c = 0,5 piridin). 7. példa 1,6-Dimetil -86-(N-benziloxi-karbonil-L-triptofil)-amido-metil-ergolin A címben megadott vegyületet 3,38 g N-benzíloxi-karbonil-L-triptofánból és 2,55 g 1,6-dimetil-8j3- -aminometil-ergolinből állítjuk elő az 1. példában leírt eljárással. Az így kapott 4,42 g (75%) 1,6 dimetil-8j3-(N-benziloxi-karbonil-L-triptofil)-amido-metil-ergolin 133—135 C°-on olvad. [aß°= -36,9° (c = 0,5, piridin). 8. példa 6-Metil-8-(N-benziloxi-karbonil-L-szeril)--amido-metil-A8-ergolén-hidroklorid A címben megadott vegyületet 2,53 g 6-metil-8- -aminometil-A8-ergolénből és 6 g N-benziloxi-karbonil-L-szerin-pentaklór-fenilészterből állítjuk elő a 3. példában leírt eljárással. Az így kapott 3,57 g (70%) 6-metil-8-(N-benziloxi-karbonil-L-szeril)-amidometil-A8-ergolén-hidroklorid 123C°-on olvad. [aß°=—43° (bázis) (c = 0,5, piridin). 3
