172479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ergolén- és ergolinvázas vegyületek előállítáásra
3 1/24/y 4 természetes a-aminosav oldallánc előnyösen Arg-, Try-, -Phe-, Ser-, Leu-, Val-, Met-, Tyr-, His- vagy Pro-oldallánc. Az eljárás abban áll, hogy valamely III átalános képletű, az alfa-aminocsoporton 0 általános képletű csoporttal védettt a-aminosavat - ahol a 0 (a hidrogénatom kivételével) és Rí jelentése a fenti - vagy ennek reakcióképes származékát valamely II általános képletű - aliol 'xy és R jelentése a fenti - 6-metil-8-aminometil-A8-ergolénvagy ergolin-származékkal reagáltatjuk, és az így kapott terméket kívánt és lehetséges esetben N-metilezzük és/vagy hidrogénezzük, és kívánt esetben a védőcsoportot önmagában ismert módon eltávolítjuk, és kívánt esetben valamely savval kezelve savaddíciós sóvá alakítjuk. A III általános képletű aminosav reakcióképes származékaként savanhidrideket, savazidokat, savkloridokat vagy aktív észtereket használhatunk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja abban áll, hogy a III általános képletű aminosavat dimetilformamidban oldjuk, majd klórhangyasav-izobutilészterrel, N-metilmorfolin jelenlétében vegyes anhidridet képezünk, és ezt reagáltatjuk a II általános képletű amin dimetil-formamidban készített oldatával. Eljárhatunk úgy is, hogy a III általános képletű aminosavat piridinben oldjuk és hozzáadjuk a II általános képletű amint, vízelvonószerként diciklohexil-karbodiimidet használunk. Egy további előnyös előállítási mód szerint a III általános képletű aminosavból hidrazidot készítünk, majd vizes-dioxános sósavas közegben nátrium-nitrittel azidot állítunk elő, és ezt reagáltatjuk a II általános képletű aminnal. Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy a III általános képletű aminosavat metilénklorid és acetonitril elegyében szuszpendáljuk, és diciklohexil-karbodiimid jelenlétében pl. pentaklór-fenollal reagáltatjuk. majd a kapott pentaklór-fenilésztert reagáltatjuk a II általános képletű aminnal. Kívánt esetben a A8 kettős hidrogénezését a 3 029 943 sz. USA-beli szabadalmi leírás szerint végezzük jégecetben platina-oxid katalizátorral 3 atm nyomáson, vagy Yamatodani módszerével [Takeda Kenkyushu Nempo 19, 15 (I960)] etanolban Raney-Ni katalizátorral, 65 atm nyomáson. 65 C°-on hajtjuk végre. Kívánt esetben az N-metilezést alkil-halogeniddel alkálifém-amid ammónia-rendszerben végezhetjük [Troxler és Hoffmann, Helv. Chim. Acta 40, 1721 (1957), 988 001 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás]. A védőcsoport eltávolítása ismert módon például katalitikus hidrogénezéssel [W. Grossmann B. 91 449 (1958)] vagy savas kezeléssel [D. Ben Ishai J. Org. Chem. 17, 1564 (1952)] történhet. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként használt II általános képletű amint a 170 271 számú magyar szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. Az ugyancsak kiindulási anyagként használt III általános képletű aminosavakat például S.Guttmann R. A. Boisonass Helv. Chim. Acta 41, 1852 (1958), J. P. Greenstein [Chemistry of the Amino Acids 2, 991 (1961)] és Am. Soc. 73, 3508 (1951) közleményekben leírtak szerint állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek központi idegrendszeri, antiszerotonin és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. A neurodepresszív hatású vegyületek közül különösen a 6-metiI-8|3-(N-benziloxi-karbonil-L-arginil)-amido-metil-ergolin-hidroklorid mutat jellegzetes neuroleptikus hatást. Ez megnyilvánul abban, hogy 3-10mg/kg-os dózisban gátolja a kísérleti állatok spontán motoros aktivitását, az amphetamin pszichostimuláns és az apomorfin emetikus hatását. E vegyület narkózispotencirozó, enyhe vérnyomáscsökkentő és antiszerotonin hatással is rendelkezik. Az antidepresszáns karakterű vegyületekre az jellemző, hogy l-30mg/kg i. p. vagy per os dózisokban a reserpin okozta depressziót és testhőmérsékletcsökkentő hatást antagonozálják. Ilyen vegyület pl. a 3. példában szereplő 1,6-dimetil-8(3-(N-benziloxi-karbonil-L-szeril)-amido-metil-ergolin-hidroklorid. Az I általános képletű vegyületek alkalmasak gyógyszerkészítmények előállítására, ha a vegyületeket farmakológiailag közömbös segédanyagokkal gyógyszerré dolgozzuk fel. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik: 1. példa 6-Metil-8-(N-benziloxi-karbonil-L-arginil)--amido-metil-A8-ergolén-hidroklorid 3,08 g N-benziloxí-karbonil-L-arginint keverés közben 100 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldatot -15C°-ra hűtjük, majd hozzáadunk 1,39 ml klórhangyasav-izobutilésztert és 1,1 ml N-metil-morfolint. 5 perc keverés után hozzáadjuk 2,55 g 6-metil-8-aminometil-A8-ergolén 20 ml dime til-formamidós oldatát. A reakcióelegyet lassan (30 perc alatt) szobahőmérsékletre felmelegítjük, és ezen a hőmérsékleten 2 órán át kevetjük, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 100 ml izopropilalkohol és 400 ml kloroform elegyében oldjuk, és 150 ml vizet adunk hozzá. Az oldat pH-ját 10%-os ammónium-hidroxid-oldattal 8-ra állítjuk, majd összerázás után a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes részt háromszor 100 ml 1 :4 arányú izopropilalkohol-klorőform eleggyel kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az esetleges szennyezéseket 60 g szilikagélből készített oszlopon kromatografálással elválasztjuk. Az eluálást 30:0,3:9 arányú kloroform-víz-metanol eleggyel végezzük. A kromatografálást vékonyréteg kromatográfiás vizsgálattal követjük. A megfelelő frakciók bepárlási maradékából alkoholos sósavval sót képezünk. Az így kapott 3,7 g (61%) 6-metil-8-(N-benziloxi-karbonil-L-arginil>amido-metil-A8-ergolén-hidroklorid 118-120C°-on olvad. [a]o0= -58,1°, (c = 0,5. 50%-os vizes etanol). S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
