172477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-/alfaalfa- diszubsztituáltacetamido/-3-helyettesített-3-cefém- karbonsavak előállítására
9 172477 10 B) A találmányunk szerinti eljárás másik változatát a B-reakciósémán mutatjuk be. A képletekben Y jelentése valamely, egy R3’ -S-csoportra lecserélhető csoport, R3’ jelentése adott esetben kis szénatomszámű alkil-csoporttal helyettesített heterociklikus csoport, R2’ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkanoil-, kis szénatomszámú cikloalkánkarbonil- vagy aroil-csoport és R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott). A reakció során a (IV) általános képletű vegyületet, vagy a karboxilcsoporton képezett származékát vagy sóját valamely (V) általános képletű tiol-vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületből az acil-csoportot eltávolítjuk. A (IV) általános képletű vegyületet szín-izomer, anti-izomer vagy ezek keveréke alakjában alkalmazhatjuk. Az R3’ -S-csoportra lecserélhető Y szubsztituens előnyösen, halogénatom, azido- vagy aciloxi-csoport lehet (a halogénatom és az aciloxi-csoport acil-részének értelmezése a korábbiakban megadott). A heterociklikus-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkanoil-, kis szénatomszámú cikloalkánkarbonil- vagy aroil-csoportok jelentése a korábbiakban részletesen megadott. A (IV) általános képletű vegyületeknek a karboxil-csoporton képezett származékaiként az (I) általános képletű vegyületek kapcsán megadott származékokat alkalmazhatunk. A (IV) általános képletű vegyületek sói a (III) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban tárgyalt sók lehetnek. Az (V) általános képletű vegyületek sóiként alkálifémsókat (pl. nátrium- vagy káliumsókat) alkalmazhatunk. A reakciók valamely oldószerben (pl. vízben, acetonban, kloroformban, nitrobenzolban, metilénkloridban, etilénkloridban, dimetilformamidban, metanolban, etanolban, éterben, tetrahidrofuránban, dimetilszulfoxidban, vagy a reakciót károsan nem befolyásoló más oldószerben, előnyösen erősen poláros oldószerben) hajthatjuk végre. A hidrofil oldószereket vízzel képezett elegyeik alakjában is alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen semleges vagy közel semleges pH-értéken hajthatjuk végre. Ha a (IV) általános képletű vegyületet vagy az (V) általános képletű tiolt szabad formában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen valamely bázis (pl. szervetlen bázisok mint pl. alkálifémhidroxidok, alkálifémkarbonátok, alkálifémhidrogénkarbonátok, szerves bázisok pl. trialkilaminok stb.) jelenlétében végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában szobahőmérsékleten vagy melegítés közben dolgozhatunk. A reakcióterméket a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálhatjuk. R2 helyén acil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén az R2 = acil-csoport tulajdonságaitól és a reakciókörülményektől függően közvetlenül R2’ helyén hidrogénatomot tartalmazó (F) általános képletű vegyületeket kaphatunk. Amennyiben a reakcióban a hidroxiimino-csoporton acil-csoportot tartalmazó vegyületeket kapunk, az acil-csoportot szükség esetén utólag lehasíthatjuk. Az acü-csoport lehasítását a fentiekben tárgyalt módszerekkel végezhetjük el. A (IV) általános képletű vegyület és az (V) általános képletű vegyület reakciója vagy az acil-csoport lehasítása során a (IV) általános képletű szín- vagy anti-izomer részben vagy teljesen izomerizálódhat a reakció-körülményektől, az acil-csoporttól stb. függően. A (IV) általános képletű vegyületeknek a karboxil-csoporton képezett származékait és és sóit a reakcó során vagy utólagosan szabad savvá alakíthatjuk. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok, az (F) általános képletű cél-vegyületek, a karboxil-csoporton képezett származékaik és sóik viszonylag labilis vegyületek és a reakció során könnyen elbomolhatnak. A reakciót célszerűen és a reakciótermék izolálását ezért célszerűen enyhe körülmények között hajthatjuk végre. A (IV) általános képletű vegyületek újak és a leírásban közölt más módszerekkel állíthatók elő. C) Eljárásunk c) változatát a C-reakciósémán mutatjuk be. A képletekben R1 és R3 jelentése a fent megadott és R2 ” jelentése acil-csoport. A reakció során valamely (I”) általános képletű vegyületet vagy a karboxil-csoporton képezett származékát vagy sóját valamely acilezőszerrel reagáltatunk. R2” jelentése az (I) általános képletnél tárgyalt valamely csoport lehet. Az (I”) általános képletű vegyületeknek a karboxil-csoporton képezett származékai az (I) általános képletnél felsorolt származékok, míg az (I”) általános képletű vegyületek sói a (III) általános képletnél megadott sók lehetnek. Az (I”) általános képletű vegyületeket szín-izomer, anti-izomer vagy keverékeik alakjában alkalmazhatjuk. Acilezőszerként a kívánt acil-csoportot tartalmazó alifás, aromás, vagy heterociklikus karbonsavakat, megfelelő szulfonsavakat és tiosavakat vagy reakcióképes származékaikat alkalmazhatjuk. A reakcióképes savszármazékok a (III) általános képletű vegyületeknél felsoroltak lehetnek. Acilezőszerként továbbá izociánsavésztereket (pl. metilizocianátot, fenilizocianátot, stb.), izotiociánsavésztereket (pl. metilizotiocianátot, fenilizotiocianátot) halogénhangyasavésztereket (pl. klórhangyasavetilésztert, klórhangyasavbenzilésztert stb.) alkalmazhatunk. így pl. acilezőszerként metilizocianátot vagy Idórhangyasavetilésztert alkalmazva R2” acil-csoportként metilkarbamoil- illetve etoxikarbonil-csoportot viszünk be a molekulába. Az (I”) általános képletű vegyületet a reakció előtt valamely szililvegyülettel (pl. klórtrimetilszilánnal, bisz-(trimetilszilil)-acetamiddal stb.) történő reagáltatással a hidroxiimino-csoporton, vagy a hidroxiimino- és a karboxil-csoporton képezett szilil-származékává alakíthatjuk, melyet azután az acilezőszerrel hozunk reakcióba. A reakciót a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatásánál ismertetett körülmények között végezhetjük el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
