172477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-/alfaalfa- diszubsztituáltacetamido/-3-helyettesített-3-cefém- karbonsavak előállítására
11 172477 12 Az (I”) általános képletű vegyület és az acilezőszer reakciója során az (I”) általános képletű szín- vagy anti-izomer részben vagy teljesen izomerizálódhat a reakciókörülményektől és az acil-csoporttól függően. Az (I”) általános képletű vegyületek karboxil-csoporton képezett származékai vagy sói a reakció során vagy utólagosan a szabad savvá alakíthatók. Az (I”) általános képletű kiindulási anyagok (I”’) általános képletű végtermékek, a karboxil-csoporton képezett származékaik és gyógyászatilag alkalmas sóik viszonylag labilis vegyületek és a reakció során könnyen elbomolhatnak. A reakciót és a termék izolálását ezért célszerűen enyhe körülmények között végezhetjük el. Az (I”) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek és a leírásban ismertetett más módszerekkel állíthatók elő. D) Eljárásunk d) változatát a D-reakciósémán mutatjuk be. A képletekben R1, R2 és R3 a fenti jelentésű és R4 jelentése az -COOR4 általános képletű észterezett karboxil-csoport észter-része. A reakciót az (I) általános képletű vegyület vagy sója észterezésével végezhetjük el. Az (I) általános képletű vegyület sójaként a (III) általános képletű vegyületek kapcsán tárgyalt sókat alkalmazhatunk. R4 jelentése előnyösen az (I) általános képletű vegyületek karboxilcsoporton képezett származékainál tárgyalt valamely észter csoport lehet. Észterezőszerként valamely (VI) általános képletű vegyületet alkalmazhatunk (mely képletben R4 a fenti jelentésű és X jelentése hidroxilcsoport vagy reakcióképes származéka). A hidroxil-csoporton képezett reakcióképes származék előnyösen halogénatom vagy hasonló csoport lehet. A reakciót általában oldószerben (pl. dimetilformamidban, piridinben, hexametilfoszforsavtriamidban vagy a reakciót károsan nem befolyásoló más oldószerben) végezhetjük el. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületet a szabad sav alakjában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen bázis jelenlétében hajthatjuk végre. E célra szervetlen bázisokat (pl. alkálifémhidroxidokat, alkálifémhidrogénkarbonátokat vagy alkálifémkarbonátokat) vagy szerves bázisokat (pl. trialkilaminokat, N,N-dialkilanilint, N,N-dialkil-benzilamint vagy piridint) alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és általában hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben dolgozhatunk. Az (I), (!’), és (!’”) általános képletű szabad savakat szokásos módszerekkel gyógyászatilag alkalmas sóikká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek erős antibakterális hatással rendelkeznek és számos mikroorganizmus — beleértve Gram-pozitív valamint Gram-negatív baktériumokat - növekedését gátolják. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és szerves vagy szervetlen, orális, parenterális vagy külsődleges felhasználásra alkalmas gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. kapszula, tabletta, drazsé, kenőcs vagy kúp) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakjában formulázhatjuk. A készítmények kívánt esetben segédanyagokat, stabilizálószereket, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, puffereket, vagy más adalékanyagokat tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek adagolása a beteg korától és fizikai állapotától függ, általában kb. 50 mg, 100 mg, 250 mg és 500 mg egyszeri dózisokat adhatunk be baktériumos fertőzések által előidézett betegségek hatékony kezelése céljából. Általában kb. 1-1000 mg vagy több hatóanyagot juttathatunk a beteg szervezetébe. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületekhez kémiailag közelálló származékokat a 2 204 060 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban ismertettek. Az alábbi összehasonlító kísérlettel igazoljuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek a 2 204 060 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett vegyületekhez képest előre nem várható többlethatást mutatnak Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: ( 1 )=7-[ 2-hidroxiimino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó„ (szín-izomer), (2) =7-[2-hidroxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il )-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó: (szín-izomer), (3) =7-[2-hidroxiimino-2-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetamido]-cefalosporánsav-nátriumsó (szín-izomer), (4) =7-[2-hidroxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (szín-izomer), (5) =7-[2-hidroxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido ]- 3-( 5-met il-1,3,4-t iadiazol-2-il)-tíometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), (6) =7-[2-benzoiloxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il )-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), (7) =7-[2-etoxikarboniloxiimino-2-(3- -hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-1H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), (8) =7-[2-hidroxiimino)-2-(3-hidroxi-fenil)-acetami do ]-cefal osporánsa v (szín-izomer), (9) =7-[2-hidroxiimino-2-(3-hidroxi-feniI)-acetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó (szín-izomer), ( 10)=7-[ 2-hidroxiimino-2-(3-nitro-4- -hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l -metil-1H-tetrazol-5-il) tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
