172477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-/alfaalfa- diszubsztituáltacetamido/-3-helyettesített-3-cefém- karbonsavak előállítására
7 172477 8 savval, fenilfoszforsawal, difenilfoszforsawal, dibenzilfoszforsawal, halogénezett foszforsavval, dialkilfoszforossawal, kénessavval, tiokénsawal, kénsawal, alkilszénsawal, alifás karbonsavval (pl. pivalinsavval, pentánkarbonsavval, izopentánsawal, 2-etil-vajsawal, triklórecetsawal stb.) aromás karbonsavval (pl. benzoesawal stb.) képezett vegyes anhidridek, vagy szimmetrikus savanhidridek, savami dók pl. imidazollal, 4-helyettesített imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal vagy tetrazollal képezett savamidok, észterek, (pl. cianometil-, metoximetil-, vinil-, propargil-, p-nitrofenil-, 2,4-dinitro-fenil-, trildór-fenil-, pentaklór-fenil-, metánszulfonil-fenil-, fenilazo-fenil-, feniltio-, p-nitrofeniltio-, p-krezol-tio-, karboximetiltio-, piranil-, piridil-, piperidil-, 8-kinolil-tio-észterek, vagy N ,N-dimetil-hidroxilaminnal, l-hidroxi-2-(lH)-piridonnal, N-hidroxiszukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel, 1-hidroxi-benzotriazollal, l-hidroxi-6-klór-benzotriazollal stb.) képezett észterek stb. A reakcióképes savszármazékot az adott (III) általános képletű a.a-szubsztituált ecetsav tulajdonságaitól függően választjuk meg. A (II) általános képletű vegyületet előzetesen valamely szilil-vegyülettel [pl. klór-trimetil-szilánnal vagy bisz-(trimetilszilil)-acetamiddal] történő reagáltatással a karboxil-csoporton, vagy az amino- és a karboxil-csoporton szilil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, melyet azután a (III) általános képletű vegyülettel vagy a karboxil-csoporton képezett származékával vagy sójával reagáltatunk, találmányunk ezt az eljárást is védi. A reakciót általában valamely oldószerben (pl. vízben, acetonban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, metilénkloridban, etilénkloridban, tetrahidrofuránban, etilacetátban, dimetilformamidban, piridinben vagy a reakciót károsan nem befolyásoló más oldószerben) végezhetjük el. Előnyösen alkalmazhatjuk hidrofil oldószereknek vízzel képezett elegyét, Amennyiben a reakcióban a (III) általános képletű a.a-diszubsztituált ecetsavat a szabad sav vagy sója alakjában alkalmazzuk, a reakciót előnyösen kondenzálószer jelenlétében végezhetjük el. E célra pl. az alábbi kondenzálószereket alkalmazhatjuk: N.N'-diciklohexilkarbodiimid, N-ciklohexil-N’-morfolinoetilkarbodiimid, N-ciklohexil-N’-(4-dietilamino- ci k 1 olt exil)-karbodiimid, N.N'-dietil-karbodiimid, N.N'-diizopropil-karbodiimid, N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimid, N,N'-karbonil-di(2-metil-imidazol), pentametilénketén-N-ciklohexil-imin, difenilketén-N-ciklohexilimin, alkoxiacetilén, 1-alkoxi-1 -klór-etilén, trialkilfoszfit, etilpolifoszfát izopropilpolifoszfát foszforoxiklorid foszfortriklorid, tionilklorid, oxalilklorid, trifenilfoszfin, N-etil-benzizoxazolium só, N-etil-5-fenil-izoxazolium-3’-szulfonát, valamely Vilsmeierreagens pl. (klórmetilén)-dimetil-ammóniumklorid stb. A reakciót bázis jelenlétében is elvégezhetjük. Bázisként szervetlen bázisokat (pl. alkálifémhidroxidokat, alkálifémhidrogénkarbonátokát, alkálifémkarbonátokat) vagy szerves bázisokat (pl. trialkilaminokat, N,N-diaIkil-benziIamint, alkálifémalkoholátokat. N,N-dialkil-anilint vagy piridint) alkalmazhatunk. A folyékony bázisok vagy kondenzálószerek az oldószer szerepét is betölthetik. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező, általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten dolgozhatunk. R2 helyén acil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek felhasználása esetén az acil-csoport tulajdonságaitól és az alkalmazott reakciókörülményektől, függően R2 helyén acil-csoportot vagy hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kaphatunk. Amennyiben R3 helyén védett amino-csoportot magábanfoglaló karbamoiloxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, a kapott (I) általános képletű vegyületekben R3 jelentése a reakciókörülményektől függően védett amino-csoportot tartalmazó karbamoiloxi-csoport vagy pedig karbamoiloxi-csoport lehet. A kapott, R2 helyén acil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az acil-csoport eltávolításával R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. Az R2 helyén levő acil-csoport eltávolítása során a karbamoiloxi-csoporton levő védőcsoport is lehasítható. Az acil-védő csoportot pl. bázisok felhasználásával távolíthatjuk el. Bázisként pl. szervetlen bázisok mint pl. alkálifémhidroxidok (pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid stb), alkálifémhidrogénkarbonátok (pl. nátriumhidrogénkarbonát, káliumhidrogénkarbonát stb.) vagy alkálifémkarbonátok (pl. nátriumkarbonát, káliumkarbonát, stb.), vagy szerves bázisok pl. alkálifémalkoholátok (pl. nátriummetilát, nátriumetilát stb.), trialkilaminok (pl. trimetilamin, trietilamin stb.), trietanolamin, N,N-dimetil-anilin, N,N-dimetil-benzilamin, N-metilmorfolin vagy piridin) alkalmazhatók. A védő-csoport eltávolításához szilikagélt, bázikus vagy szerves alumíniumoxidot, bázikus vagy savas ioncserélőgyantákat, tiokarbamidot, trifluorecetsavat, trifluorecetsavanizol elegyet, réz-dimetilformamid rendszert, cink-dimetilformamid rendszert, cink-ecetsav rendszert, cink-hangasav-rendszert, trifluorecetsav-cink-rendszert stb. is felhasználhatunk. A reakciót általában vízben, valamely hidrofil oldószerben vagy ezek elegyében végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és előnyösen szobahőmérsékleten vagy hűtés közben dolgozhatunk. A (II) és (III) általános képletű vegyület reakciójában vagy az acilcsoport lehasítása során a (III) általános képletű szín- vagy antiizomer az alkalmazott reakciókörülményektől, az acil-csoport tulajdonságaitól stb. függően részben vagy teljesen izomerizálódhat. A (II) általános képletű vegyületek karboxil-csoporton képezett származékait vagy sóit a reakció folyamán vagy utólagosan szabad karbonsavvá alakíthatjuk. A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok, az (I) általános képletű végtermékek a karboxil-csoporton képezett származékaik és gyógyászatiig alkalmas sóik viszonylag instabil vegyületek és a reakció során könnyen elbomolhatnak, ezért a reakciót és a termék izolálását célszerűen enyhe körülmények között végezzük el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
