172477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-/alfaalfa- diszubsztituáltacetamido/-3-helyettesített-3-cefém- karbonsavak előállítására
5 172477 6 teilen 6-tagú heteromonociklikus N-oxidok maradékai (pl. piridin-l-oxid stb.). A fenti heterociklikus csoportok adott esetben 1- 6 előnyösen 1-4, különösen 1-2 szénatomos alkil-csoporttal (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier butil-, pentil-, hexilcsoporttal stb.) helyettesítve lehetnek. A karboxil-csoporton képezett származékok az alábbiak lehetnek, szokásos észterek pl. kis szénatomszámú alkilészterek (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier butil-, tercier pentilészterek stb.), kis szénatomszámú alkánszulfonil-(kis szénatomszámú)-alkil-észterek (pl. 2- mezil-etil-, 3-mezil-propilészterek stb.), kis szénatomszámú halogénalkil-észterek (pl. triklórmetil-, 2-jódetil-, 2,2,2-triklór-etil-észterek stb.), adott esetben kis szénatomszámú alkoxi-, nitrovagy hidroxil-csoporttal helyettesített aril-(kis szénatomszámú)-alkil-észterek (pl. benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-nitro-benzil-, feniletil-, tritil-, difenilmetil-, bisz-(metoxi-fenil)-metil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 4-hidroxi-3,5-di-(tercier butil)-benzil-észterek stb.), aroil-(kis szénatomszámú alkil-észterek (pl. fenacil-, toluoilmetilészterek stb.), (kis szénatomszámú)-alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkil-észterek (pl. metoximetil-, etoximetil-észterek, stb.), (kis szénatomszámú)-alkanoil-(kis szénatomszámú)-alkil-észterek (pl. acetonil-, propionilmetilészterek stb.), (kis szénát omszámú)-cikloalkil-(kis szénatomszámú )-alkil-észterek) pl. 1-ciklopropil-etil-, 2-ciklopropil-propil-észterek stb.), kis szénatomszámú alkeníl-észterek (pl. allil-, izopropenil-észterek stb.), kis szénatomszámú alkinil-észterek (pl. etinil-, propinil-észterek, stb.) 2-12, előnyösen 2-7 szénatomos alkanoiloxi-alkil-észterek (pl. acetoximetil-, propioniloximetil-, butiriloximetil-, pivaloiloximetil-, hexanoiloxi-hexil-észterek, stb.), A gyógyászatilag alkalmas sók szervetlen sók, pl. alkálifémsók (pl. nátrium- vagy káliumsók), alkáliföldfémek (pl. kalcium- vagy magnéziumsók) vagy szerves bázisokkal (pl. trimetilaminnal, trietilaminnal, diciklohexilaminnal, argininnel stb.) képezett sók lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket, a karboxil-csoporton képezett származékaik és gyógyászatilag alkalmas sóikat többféleképpen állíthatjuk elő, így pl. az alábbi módszerekkel: A) Az egyik tipikus előállítási eljárást az A-reakciósémán mutatjuk be. A képletekben R1, R2 és R3 a fenti jelentésű. A reakció során egy (II) általános képletű 7-amino-3-helyettesített-3-cefém-4-karbonsavat vagy az amino-csoporton és/vagy a karboxil-csoporton képezett származékát vagy sóját valamely (III) általános képletű a,a-diszubsztituált ecetsawal vagy a karboxil-csoporton képezett származékával vagy sójával reagáltatunk, majd szükség esetén a kapott, R2 helyén acil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből az acil-csoportot lehasítjuk. A (III) általános képletű vegyületként felhasználható 2-hidroxiimino- 2-( 3-mezilamino-4-hidroxi-fenil)-ecetsavat (szín-izomer) pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy 3-nitro-4-benziloxi-acetofenont redukálunk, a kapott 3-amino-4-benziloxi-acetofenont mezilkloriddal hozzuk reakcióba, a kapott 3-mezilamino-4-benziloxi-acetofenont oxidáljuk, a kapott 3-mezilamino-4-benziloxifenil-glioxilsavat savval reagáltatjuk, majd a kapott 3-mezilamino-4-hidr'oxi-fenil-glioxilsavat hidroxilaminnal hozzuk reakcióba. A 2-pivaloiloxiimino-2-(3-hidroxifenil)-ecetsav (szín-izomer) előállítása oly módon történhet, hogy 3-hidroxifenil-glioxilsavat hidroxilaminnal hozunk reakcióba, majd a kapott 2-hidroxiimino-2-(3-hidroxi-fenil)-ecetsavat (szín-izomer) pivaloilkloriddal reagáltatjuk. A többi (III) általános képletű vegyületet a fenti eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő. A kiindulási anyagoknak a megfelelő helyettesített glioxilsav és hidroxilamin reakciója útján történő előállításánál a reakciókörülményektől függően, szín-izomert, vagy ezek keverékét kaphatjuk. A (II) általános képletű vegyületeknek az amino-csoporton képezett származékaiként izocianátokat, izotiocianátokat vagy Schiff-bázisokat vagy tautomer enamin-típusú izomerjeiket alkalmazhatjuk, ez utóbbi vegyületeket a (II) általános képletű amino-vegyület és valamely aldehid (pl. acetaldehid, izopentaldehid, benzaldehid, szaiícilaldehid, fenilacetaldehid', p-nitro-benzaldehid, m-klór-benzaldehid, p-klórbenzaldehid, hidroxi-naftaldehid, furfurol, tíofénkarboxaldehid stb.) vagy valamely keton (pl. aceton, metil-etil-keton, metil-izobutilketon, acetonilaceton, acetecetsavetilészter) reakciójával képezhetjük. A (II) általános képletű vegyületeknek a karboxil-csoporton képezett származékai az (I) általános képletű vegyületek kapcsán tárgyalt származékok lehetnek. A (II) általános képletű vegyületek sóiként a karboxil-csoporton képezett sókat (pl. szervetlen bázisokkal képezett sókat pl. nátrium- vagy káliumsókat, alkáliföldfémsókat pl. kalcium-, magnéziumsókat, szerves bázisokkal pl. trime tilaminnal, trietilaminnal, diciklohexilaminnal stb. képezett sókat) vagy az amino-csoporton képezett sókat (pl. szervetlen savakkal képezett sókat mint pl. sósavval vagy kén savval, vagy szerves savakkal pl. ecetsavval, borkősawal, maleinsawal, benzolszulfonsawal vagy toluol szül fon savval képezett sókat) alkalmazhatunk. A (III) általános képletű vegyületet szín-izomer, anti-izomer vagy izomer-keverék alakjában alkalmazhatjuk. A (III) általános képletű vegyületek sóiként szervetlen bázisokkal képezett sókat (pl. alkálifémsókat mint pl. nátrium- vagy káliumsókat) vagy alkáliföldfémsókat (pl. kalcium- vagy magnéziumsókat) vagy szerves bázisokkal képezett sókat (pl. trimetilaminnal, trietilaminnal, diciklohexilaminnal stb.) képezett sókat alkalmazhatunk. A (III) általános képletű vegyületeknek a karboxil-csoporton képezett származékaiként az alábbi reakcióképes savszármazékokat alkalmazhatunk savhalogenidek, savanhidridek, aktivált amidok, aktivált észterek, előnyösen savkloridok, savazidok, vegyes savanhidridek pl. valamely dialkilfoszfor-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
