172476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinon-származékok előállítására
37 172476 38 320 mg N,N-dimetilformamid és 780 mg tionilklorid elegyét 30 percen át 40-50 C°-on melegítjük, a tionilklorid feleslegét ledesztilláljuk és a 5 maradékot 10 ml metilénldoridban szuszpendáljuk. A kapott szuszpenzióhoz — 15C° és -20 C° közötti hőmérsékleten 370 mg 4-hidroxi-fenilglioxilsavat adunk, a reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd a hőmérsékletet -5 C° és -10 C° 10 közötti értékre engedjük emelkedni és 10 percen át keverjük. A 4-hidroxi-fenilglioxiloilkloridot tartalmazó átlátszó oldatot -45 C° és -50 C° közötti hőmérsékletre hűljük és az oldathoz 5 perc alatt 440 mg trietilamin és 2 ml metilénklorid oldatát '5 csepegtetjük és a reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Ezután egy részletben —45 C° és - 50 C° közötti hőmérsékleten egy oldatot adunk hozzá, melyet oly módon állítottunk elő, hogy 470 mg 3-amino-laktacillánsavat és 1,2 g N,0-bisz-(trimetil- 20 szililj-acetamidot 10 ml vízmentes metilénkloridban szobahőmérsékleten 1 órás keverés közben oldottunk. A reakcióelegyet 30 percen át, majd 1,5 órán át keverjük, miközben a reakcióhőmérsékletet a hűtőfürdő lassú eltávolításával szobahőmérsékletre 25 emeljük. A metilénkloridot ledesztilláljuk és a maradékot 20 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonátoldat-83. példa ban oldjuk. Az oldatot 2x10 ml, majd 50 ml etilacetáttal mossuk majd a vizes réteg pH-ját erős rázogatás közben 5%-os sósavval 1-re állítjuk be. Az etilacetátos fázist elválasztjuk és a vizes réteget 2x20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. 46 mg nyers kristályos 3-(4- hidroxi-fenilglioxiloilamino)-laktacillánsavat kapunk. 760 mg fenti módon készült terméket 3 ml etilacetátban oldunk és az oldatot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. A cél-vegyületet tartalmazó frakciókat etilacetátos eluálással gyűjtjük össze. Az eluátumokból az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot acetonban oldjuk, majd acetonos nátrium-2- -etil-hexanoát-oldatot adunk hozzá. A termék nátriumsóját tartalmazó oldatot kapunk, majd az acetont ledesztilláljuk. A maradékot éterrel elporítjuk és a terméket szűrjük és acetonnal mossuk. 170 mg 3 - ( 4 -h i dr oxi-fenil-glioxiloilamino)-laktacillánsav-nátriumsót kapunk. Op.: 220—225 C°. A fentiekben ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával az alábbi (1) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: Példa Ri A 84. (154) (74) 85. (155) (74) 86. CH3COCONH- (74) 87. (156) (74) 88. (157) (74) 89. példa 40 0,453 g nátriumhidrogénkarbonátot 10 ml vízben oldunk és az oldatot 5 C°-ra hütjük. A kapott oldathoz, 0,427 g 3-amino-laktacillánsavat majd 10 ml acetont adunk. A kapott oldathoz 5 perc alatt 0,38 g vajsavanhidrid és 5 ml aceton oldatát 45 csepegtetjük. A reakcióelegyhez 0,04 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk majd 5 C°-on 1,5 órán át keverjük. Az acetont ledesztilláljuk, a vizes fázist éterrel mossuk és a pH-t 10%-os sósavval 1—2-re állítjuk be. A vizes fázist 2x30 ml etilacetáttal 50 extraháljuk. Az extraktokat egyesítjük, 2x50 ml vízzel, majd telített vizes nátriumidorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. 112 mg kristályos 3-butiramido-laktacillánsavat kapunk. Op.: 178-178,5 C° (bomlás). 55 90. példa 60 0,350 g pivaloilkloridot 15 ml metilénkloridban oldunk és a kapott oldathoz 0,520 g 4-metoxi-fenil-glioxilsav és 0,290 g trietilamin 10 ml meti- Iénkloriddal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, mikor is 4-metoxi-fe- 65 Op. (°) (bomlás) 187-191 203-204 162-166 (nátriumsó) I. R. v cm'1 (Nujol): 1735, 1655, 1595 151-157 nil-glioxilsav és pivalinsav vegyes anhidridjét tartalmazó oldatot kapunk. 0,680 g 3-amino-laktacillánsavat 10 ml metilénkloridban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 2,3 g N,0-bisz-(trimetilszilil)-acetamidot adunk és a szuszpenziót 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz az előzőek szerint előállított vegyes savanhidrid oldatot adunk, a reakcióelegyet 2 órán át -10 C° és — 15C° közötti hőmérsékleten keverjük. A metilénkloridot ledesztilláljuk és a maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldatot 5%-os sósavval és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz kb. 30 ml diizopropilétert adunk és az elegyet 1 órán át keverjük. A kiváló anyagot szűrjük, 1,14 g porszerű terméket kapunk, melyet 30 ml etilacetátban oldunk az oldatot 0,11 g aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletet kb. 2 ml-re bepároljuk, a lombik falának kapargatásakor kristályok válnak ki. A kristályokat szűrjük és kevés etilacetátból átkristályosítjuk. 0,16 g 3-(4-metoxifenil-glioxiloilammo)-laktacillánsavat kapunk. Op.: 178-181 C° (bomlás). A fent ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával az alábbi (1) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: 19
