172468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás őj dibenzoxepin-származékok előállítására
5 172468 6 kalcium- vagy nátriumsójuk alakjában történő kinyerésük, mert ezek a gyógyászatban jól használhatók. A találmány szerinti vegyületek jellegzetes szubsztituense a -CH-R3 általános képletű cső- 5 R2 port, ahol R2 és R3 jelentése a fenti, amely a dibenzoxepin-származékok C gyűrűjéhez kapcsolódik. E vegyületeknek olyan kitűnő fájdalomcsilla- 10 pító, lázcsillapító és gyulladásgátló aktivitása van és a vérlemezke aggregálódásra olyan erőteljes gátló hatást fejtenek ki, amellyel a jól ismert ilyen hatóanyagok, mint pl. az indometacin, fenilbutazon, aminopirin vagy analóg dibenzoxepinek vagy 15 dibenzotiepinek vagy a hasonló, ismertebb fájdalomcsillapítószerek nem rendelkeznek. Különösen előnyösen használhatók azok a dibenzoxepinek, melyeknél Rj jelentése hidrogénatom, a -CH—R3 I 20 r2 szubsztituens pedig olyan -CH2 COOH-csoport vagy -CH(CH3)COOH-csoport, amely 2 - vagy 3-helyzetben kapcsolódik a C gyűrűhöz. Gyógyászatiig elviselhető sóik szintén előnyösen használhatók. 25 A találmány szerinti vegyületek előnyeinek bizonyítása érdekében a találmány szerinti eljárással előállított számos vegyület farmakológiai tulajdonságát hasonlítjuk össze az alábbiakban az indometacin, a fenilbutazon, és egyéb, fájdalomcsillapító- 30 illetve gyulladásgátló szerként ismert vegyületek farmakológiai tulajdonságaival. A vegyületeket szabad bázis formájukban vagy nátrium- illetve kalciumsóik alakjában alkalmaztuk. 1. Fájdalomcsillapító hatás Gyulladt lábra gyakorolt hatás (Randall-Selitto módszer) 40 Minden dózis-szintnél hét darab hím patkányt (Donryu törzs) használtunk. Ezek bal hátsó lábának talpbőr alatti kötőszövetébe 0,1 ml 1%-os carrageenant injektáltunk. 2 óra eltelte után a vizs- 45 gált vegyületeket orálisan adagoltuk. A fájdalom-küszöbértéket az injekció előtt és után meghatároztuk. A fájdalomcsillapító hatást, mint fájdalomcsillapítási indexet, az alábbi képlettel számítottuk: 50 T Fájdalom-index C Fájdalom-index Fájdalom-küszöbérték 3 órával 55 a carragenin injekció után Fájdalom-küszöbérték a carrageenan injekció előtt 60 A vizsgált vegyülettel kezelt állatcsoport fájdalom-indexe A kontroll állatcsoport fájdalom-indexe 65 Fájdalomcsillapítási index Fájdalom-index T Fájdalom-index: C Fájdalom-index: A 2,0 fájdalomcsillapítási indexnek (A)D2,0 megfelelő dózist a dózis és a fájdalomcsillapítási index közötti dózis-válasz görbéből számítottuk. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja. 1. táblázat Vizsgált vegyület: Rí r2 !-ch-r3 Q <u CL ® 00 C op < 3 1. H 2-CH2COOH -C- 3,2 II O 2. H 3-CH2COOH -C- 0,44 II O ch3 I 3. H 2-CH-COONa -C- 0,40 II O ch3 I } 4. H 3-CH-COONa -C- 0,18 II O ch3 I 5. 8-C1 3-CHCOOH -C- 0,28 II O 6. H CH3 I 2—CH-CH2 OH -C- 1,07 II 0 7. Indometacin 1,50 8. Fenilbutazon 17,2 9. Ketoprofen 1,59 10. Mefenarusav 23,8 3
