172465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiaprosztaglandin-származékok előállítására
15 172465 16 ben, -25°-on, cseppenként adjuk hozzá olyan keverékhez, amelyet úgy állítottunk előzetesen elő, hogy 0,8 g N-klór-szukcinimid 0° hőmérsékleten 25 ml tokióiban készült oldatához 0,6 ml dimetil-szulfidot adtunk. A reakciókeverékhez 2 óra elteltével 0,84 ml trietil-amínt adunk. Most megszakítjuk a hűtést és 5 perc múltán 20 ml dietil-étert adunk a rendszerhez. A keveréket vízzel, 0,1 n sósavoldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így a 7-[3a-formil-4j3-(2-tetrahidropiranil-oxi)-tetrahidro- 2/3-tienil]-heptánsav-metilésztert kapjuk, amely a szilikagél lemezeken történő vékonyrétegkromatográfiát követően 1 :4 arányú ecetészter-metilén-klorid oldószerelegyes eluálás után 0,64-es Rf-értékkel rendelkezik. 1,1 g 7-[3a-förrn'il-4/3-(2-tetrahidropiranil-oxi)-tetrahidro-2(3-tienilj-heptánsav-metilészter, 1,1 g 1-tri-n-butil-foszforanilidén-2-heptanon és 20 ml dietil-éter keverékét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 1 mm vastag szilikagél lemezeken preparatív vékonyrétegkromatográfiának vetjük alá, majd 1 : 1 arányú etilacetát-metiién-klorid oldószereleggyel eluáljuk. A 0,534-es Rf-értéknek megfelelő csíkból a 7-[3a-(3-oxo-l-transz-oktenil)-4d-(2-tetrahidropiranil-oxi)- tetrahidro-2/3-tienil]-heptánsavmetilésztert kapjuk meg. 5. példa 200 mg 7-[ 1,1 -d io xo-3a-(3-oxo-1 -transz-oktenil)-40-(2-tetrahidropiranil-oxi)-r te trahidro-20-tienil ]-heptánsav-metilészter 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatához -78° hőmérsékleten, keverés közben, cseppenként 6 ml, 1 mólos, dietiléteres metil-magnézium-jodíd-oldatot adunk. 1 óra elteltével a keveréket vizes dietil-éterrel hígítjuk, vízzel mossuk szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 8 ml metil-alkoholban oldjuk, az oldathoz 40 mg p-toluolszuifonsavat adunk és a rendszert egy éjszakán át 5° hőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciókeveréket ezután trietilaminnal közömbösítjük, bepároljuk és a maradékot felvesszük dietil-éterrel. Az így kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A maradékot dietii-éterből végrehajtott átkristályosítással tisztítjuk. Ily módon a 7-[l.l-dioxo-3a-(3/3-hidroxi- 3û-metil-l-tran sz-oktenil)-40-hidroxi-tetrahidro-2/J-tieni! ]-heptánsav-metilésztert kapjuk, amely 74-77°-on olvad. 36 mg 7-fl,l-dioxo-3a-(3|3-hidroxi-3a-metil-l-transz-oktenil )-4ß- hidroxi-tetrahidro-2ß-tienil]-heptánsav-metilészter, 0,5 ml metil-alkohol és 50 pl 20%-os, vizes kálium-hidroxid-oldat keverékét egy éjszakán át szobahőmérsékleten ke ve íj ük, majd bepároljuk. A maradékot 4 ml víz és 1 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldat elegyében oldjuk, szárazjéggel közömbösítjük és hatszor egymás után dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így a (14) képletű 7-[l ,1 -dioxo-3û!-(3/3-hidroxi-3a-metil-l-t^ansz-oktenil)-4/^ hidroxí-tetrahidro-2/l-tienil ]-heptánsavat kapjuk, amely 122-123°-on olvad. Kitermelés: 90%. 6. példa 400 mg 7-[l ,í-dioxo-3a-(3-oxo-l-transz-6-fenil-hexenil)-4(3-(2-tetrahidropiranil- oxi)-tetrahidro-2j3- -tienilj-heptánsav-metilészter 30 ml etil-alkoholban készített oldatához hozzáadunk 87 mg nátrium-bór-hidridet és a keveréket fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció-keveréket ezután 200 ml dietil-éterrel hígítjuk, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot feloldjuk 20 mi metüalkoholban, az oldathoz keverés közben 10 mg p-toluolszulfonsavat adunk és a rendszert egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az elegyet 200 ml dietil-éterrel hígítjuk, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél lemezen preparatív vékonyrétegkromatográfiának vetjük alá és 4 :1 arányú etilacetát-metilén-klorid eleggyel kétszer eluáljuk. Ily módon a (15) képletű 7-[ 1,1-dio x o - 3 a-( 3ß- hidroxi-1 -t ransz-6-fenil-hexenil)-4/?-hidroxi-tetrahidro-2/3- tienilj-heptánsav-metílésztert kapjuk. Rf = 0,29, Op.: 63-65°. 148 mg 7-[l,l-dioxo-3a-(3£l-hidroxi-l-transz-6-fenil-hexenil)-4/3-hidxoxi- tetrahidro-2j8-tienil]-heptánsav-metilészter, 9 ml metil-alkohol és 1,2 ml 2n vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékét egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot 10 ml víz és 20 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldat elegyével felvesszük, az elegyet 2 n kénsav-oldattal megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk. Bepárlás után a 7-[ 1,1 -dioxo-3a-(3ß-hidroxi-1 -transz-6-fenil-hexenil)-4j3- hidroxi-tetrahidro-20-tienil ]-heptánsavat kapjuk, amely 122-124°-on olvad. Kitermelés: 95%. ' A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 500 mg 7-[l ,l-dioxo-3a-hidroximetil-4j3-(2-tetrahidropiranil-oxi>tetrahidro-2/?- tienil]-heptánsav-metilészter 200 ml metilén-kloridban készített oldatához egyszerre hozzáadjuk 2,01 g piridin-króm-trioxid-komplex oldatát és az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. A reakciókeveráket vízzel mossuk, szárítjuk, aktívszénnel kezeljük, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot 20 ml dietil-éterrel felvesszük és a keletkezett oldathoz keverés közben 725 mg l-íri-n-butil-foszforanilidén-5-fenil-2-pentanont adunk. E keverékei ezután egy éjszakán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél lemezen preparatív vékonyrétegkromatográfíának vetjük alá és 36 :65 arányú ecetészter-metilén-klorid oldószereleggyel eluáljuk. Ily módon a 7 -[ 1,1 -dioxo-3a-( 3-oxo-1 -transz-6-fenil-hexenil)-4j3-(2- -tetrahidropirariil-oxi)-tetrahidro- 2(3-tienil]-heptánsav-metilésztert kapjuk, amelynek magmágneses rezonanciaszínképe 7,22, 6,36, 6,1, 5,67, 1,58 és 1,38 ppm-nél mutat maximumokat. 7. példa 100 mg 7-[l,l-dioxo-3ft-(3/3-hidroxi-l-transz-oktenilj-40-hidroxi- tetrahidro-20-tienil]-heptánsav 5 ml dietil-éterben készített oldatát 0° hőmérsékleten fél 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
