172465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiaprosztaglandin-származékok előállítására
43 172465 44-metilészter magmágneses rezonanciaszínképében 6,58, 3,58 és 2,25 ppm-nél mutatkoznak sávok. 1,1 g 7-[l,l-dioxo-3a-(4,4-dimetil-3-oxo-l-transz-oktenil)-4-hidroxi-tetrahidro- 2|3-tienil]-heptánsav-metilészterből, 250 ml dihidropiránból, 30 mg pikrinsavból és 7 ml metilén-kloridból álló keveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. A reakciókeveréket tetrahidrofurán-dietiléter 1 :3 arányú és 20 ml mennyiségű elegyével hígítjuk, 10%-os vizes kâlium-hidrogémkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éter-hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 7-[l,l-dioxo-3a-(4,4-dimetil-3-oxo-l-transz- oktenil)-4ß-(2-tetrahidro-piraniloxi)-tetrahidro-2/3-tienil]-heptánsav-metilészter 102-104°-on olvad. A fenti anyag 280 mg-jából, 10 ml metanolból, 1 ml tetrahidrofuránból és 30 ml p-toluol-szulfonsavból álló keveréket szobahőmérsékleten éjszakán át keverünk. A reakciókeveréket 20 ml dietil-éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 4fl-hidroxi-vegyületet kapjuk, melynek magmágneses rezonanciaszínképében 6,5, 3,5 és 1,2 ppm értéknél mutatkoznak sávok. Az utóbb említett vegyület 250 mg mennyiségét 5 ml piridinben oldjuk, a kapott oldatot keverés közben 0°-on 1 g d-a-metoxi-fenil-acetil-kloridhoz csepegtetjük. A keverést szobahőmérsékleten 5 órán folytatjuk. A reakciókeveréket 1 ml vízzel kezeljük, 20 ml dietil-éterrel hígítjuk, vízzel, 0,5 n sósavoldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot 1 ml vastag szilikagél-lemezen kromatografáljuk és 9:1 arányú etilacetát-metilén-klorid eleggyel eluáljuk. A lassabban vándorló frakció a d-7-[l,l-dioxo-3a-(4,4-dimetil-3- -oxo- 1 -transz-oktenil)-4/3-(d-ft-metoxi-fenil-acetoxi)-tetrahidro-2d-tienil]-heptánsav-metilészter, melynek Rf-értéke 0,23 és olvadáspontja dietiléter és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 59-64°. [a]?* = +34,42°. A gyorsabban vándorló 1-diasztereomer, melynek Rf-értéke 0,3, olvadáspontja 99-100° és [aj-ps =—4,48°, a példa elején ismertetettekhez hasonlóan redukálható és hidrolizálható, ekkor a megfelelő 3o-hidroxi- és 3/3-hidroxi-savat kapjuk. A 3a-OH-sav olvadáspontja: 75-80°. [a]2 5 = = +14,26°, 30-OH-sav: [a]?5 =-13,5°. 26. példa 4,98 g 7-[3a-(3-oxo-l-transz-decenil)4/3-(o-klór- b e n z i 1 o x i )- tetrahidro- 2/3-tienil ]-heptánsav-nitril 200 ml éterrel készített oldatát cseppenként elegyítjük 76 ml 0,011 mólos éteres cink-bór-hidrid-oldattal és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Ezután vizet és jégecetet adagolunk cseppenként hozzá, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50ml metanolban oldjuk, 14,1 ml In nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, a keveréket szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot egy grammra 50 g sziükagélt számítva — kromatografáljuk és etilacetát-metilén-klorid eleggyel eluáljuk. A kapott gyorsabban vándorló 7-[3a-(3a-hidroxi-l-tra ns z-decenil)-4ß-hidroxi-tetrahidro-2j3- tienilj-heptánsav-nitril infravörös spektrumában 1050, 2245, 3400 és 3555 cm-1-nél mutatkoznak sávok és a kapott lassabban vándorló 7-[ 3ce-( 3/3- -hidroxi- 1-transz-decenil)- 4(3-hidroxi-tetrahidro-2(3- -tienilj-heptánsav-nitril 60°-on olvad. A kapott nitrileket az előzőekben ismertetettek szerint a megfelelő savakká hidrolizáljuk: 30-OH. olvadáspont: 85-87%. Kitermelés: 58%. 3a-OH: olvadáspont: 57-59°. Kitermelés: 40%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 53,7 g 2,2-dietoxi-etil-merkapto-ecetsav-etilésztert keverés közben, -60°-on, 9 g nátriumamid 200 ml ammóniával készített szuszpenziójához csepegtetünk és a reakciókeveréket 1 órán keresztül —60°-on keverjük. Az így készített oldatot keverés közben cseppenként elegyítjük —60°-on 54 g 7-jód-heptánsav-nitrillel. A reakciókeveréket — 60°-on 1 órán keresztül keverjük, majd éjszakán át lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután 200 ml vízzel hígítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatokat szárítjuk, bepároljuk és vákuumban desztilláljuk. A kapott 2-(2,2-dietoxi-etil-merkapto)-8- -cián-oktánsav-etilészter 173—176°-on forr (0,1 Hgmm-nél). Az említett vegyület 38 grammjából, 10 g kálium-hidroxidból 100 ml vízből és 10 ml etanolból álló keveréket szobahőmérsékleten éjszakán át keverünk, a reakciókeveréket dietil-éterrel extraháljuk, a vizes fázist száraz jéggel kezeljük, 2 n vizes sósav-oldattal pH = 3-ra állítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot szárítjuk és bepároljuk. A kapott 2-(2,2-dietoxi-etilmerkapto)-8-cián-oktánsav magmágneses rezonanciaszínképében 4,6, 2,3 és 1,19 ppm értéknél mutatkoznak sávok. 25,3 g 2-(2,2-dietoxi-etil-merkapto)-8-cián-oktánsavból, 26,2 g imidazolból és 200 ml tetrahidrofuránból álló keveréket cseppenként, keverés közben elegyítünk 11,5 g tionil-klorid 120 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával. A reakciókeveréket 15 percig keverjük, 120 ml vízmentes dietil-éterrel elegyítjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 400 ml vízmentes dietil-éterrel felvesszük, aktív szénnel színtelenítjük és szűrjük. A szűrletet egyszerre hozzáadjuk 1,83 g lítium-alumínium-hidrid 400 ml dietil-éterrel készített és kevert szuszpenziójához, —50° hőmérsékleten. A keverést további 1 órán át folytatjuk, eközben a hőmérsékletet 0° alatt tartjuk. A reakciókeveréket cseppenként először 25 ml jégecettel, majd 300 ml vízzel elegyítjük és a fázisokat elkülönítjük. Az éteres fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (5 g szilikagélt alkalmazva 1 g maradékra) és metilén-kloriddal eluáljuk. A kapott 2-(2,2-dietoxi-etil-merkapto)-8-cián-oktanolt a 22. kiviteli példa szerint 7 -( 2,2 - di e toxi-etil-merkapto)-9-fenil-merkapto-8-nonénsav-nitrillé alakítjuk át. Az említett vegyület 8,9 g-jából, 900 ml jégecetből, 350 ml vízből és 9,5 ml trifluorecetsavból álló 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
