172465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiaprosztaglandin-származékok előállítására
41 172465 42 alkotók: 7- [ 1,1 -dioxo- 3a-(3ß-hidroxi-4,4- -dimetil-1 -transz-oktenil)-4ß-hidroxi-tetrahidro-2j3-tienil]-heptánsav 0,300 g 5 l,l,l-triklór-2-metil-2-propanol 3000 g fiziológiás konyhasó-oldat 1000 ml eljárás: A klór-propanolt és a hatóanyagot 400-400 ml 10 konyhasó-oldatban keverés és vízfürdőn végzett melegítés közben külön-külön feloldjuk. A két oldatot egyesítjük, szobahőmérsékletre hűtjük, a konyhasó-oldattal 1000 ml-re feltöltjük és zsugorított üvegszűrőn szűrjük. A szűrletet 100°-on 3 1/2 órán ke- 15 resztül gőzzel sterilizáljuk és 10ml-es steril ködpermetező palackokba töltjük. 25. példa 20 420 mg d-7-[l,l-dioxo-3a-(4,4-dimetil-3-oxo-l-transz-oktenil)-4/3-(d-a- metoxi-fenil-acetoxi)-tetrahidro-20-tienilj-heptánsav-metilészter 4 ml tetrahidrofurán és 10 ml dietil-éter elegy ével készített d- 25 datât 7 ml 0,145 mólos éteres cink-bór-hidrid-oldattal elegyítjük, szobahőmérsékleten, keverés közben. A reakciókeveréket fél órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,5 ml vízzel és 0,5 ml ecetsavval elegyítjük, és 15 percig tovább keverjük. 30 A keveréket dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot szárítjuk, bepároljuk és a maradékot 10 ml metanollal felvesszük. A metanolos oldatot keverés közben 0,4 ml 10%-os vizes kálium-karbonát-oldattal elegyítjük és 15 percen keresztül szobahőmérsék- 35 létén keverjük. A reakciókeveréket dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen preparatív vékonyrétegkromatográfiának vetjük alá és 7:3 arányú etilacetát-metilén-klorid-eleggyel eluáljuk. A lassabban 40 vándorló izomer az l-7-[l,l-dioxo-3a-(4,4-dimetil-3/3- -hidroxi-1 -transz-oktenil)-4/3-hidroxi- tetrahidro-2/3- -tienilj-heptánsav-metilészter, melynek Rf-értéke 0,306. A gyorsabban vándorló d-3a-hidroxi-izomer 45 Rf-értéke 0,45. Az észtereket a fentiekben megadott módon a megfelelő savakká hidrolizáljuk. A kapott 30-OH-sav olvadáspontja 80-84*, [a]^ =-12,70°, kitermelés: 55%. A 3a—OH-sav olvadáspontja: 50 75-80°, [a]£s = +24,25°, kitermelés: 35%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 23,6 g 8-karbometoxi-oktanal, 12 g morfolin és 150 ml benzol keverékét vízleválasztó alkalmazá- 55 savai egy órán keresztül forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. A benzolt vákuumdesztillálással eltávolítjuk, a maradékot 13 000 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldatot —25°-ra hűtjük és keverés közben, cseppenként elegyítjük 21,9 g bróm 60 100 ml metilén-kloriddal készített oldatával. 30 perces —25°-on végzett keverés után a keveréket —5 -ra hagyjuk melegedni, 350 ml vizet adunk hozzá és két órán át keverjük. Ezután a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. A mara- 65 dékot 200 ml metilén-kloridban oldjuk, 30 g merkapto-acetaldehid-dietil-acetállal és 19 ml trietil-aminnal elegyítjük, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 2-(2,2-dietoxi-etil-merkapto)-8-karbometoxi-oktanal magmágneses rezonanciaszínképében 9,15, 4,45 és 3,55 ppm értéknél mutatkoznak sávok. 19,4 g 2-(2,2-dietoxi-eti]-merkapto)-8-karbometoxi-oktanal 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát olyan keverékhez adjuk, amelyet -60°-on 36 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítiumnak 15,1 g fenil-tiometil-dietoxi-foszfonát 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához való csepegtetésével és a keveréknek 15 percen keresztül —60°-on való keverésével állítottunk elő. A reakciókeveréket 0°-ra melegítjük, 24 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, dietil-éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. A kapott 8-(2,2-dietoxi-etil-merkapto)-10-fenil-merkapto-5,9-dekadiénsav-metilészter magmágneses rezonanciaszínképében 7,2, 5,35 és 4,5 ppm értéknél mutatkoznak sávok. 8-(2,2-dietoxi -etil-merkapto)-10-fenil-merkapto-5,9-dekadiénsav-metilészterből, 1000 ml jégecetből, 700 ml vízből és 2,5 ml trifluor-ecetsavból álló keveréket szobahőmérsékleten 72 órán keresztül keverünk, majd a reakciókeveréket bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 7-(3a-formil-4-hidroxi-tetrahidro-2/3-tienil)-heptánsav-metilészter magmágneses rezonanciaszínképében 9,7, 2,8 és 1,4 ppm értéknél mutatkoznak sávok. 10,8 g 7-(3a-formil-4-hidroxi-tetrahidro-20-tienil)-heptánsav-metilészter 50 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát hirtelen hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amelyet 19,7 g 3,3-dimetil-2-oxo-heptil-dimetoxi-foszfonátnak 1,88 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid szuszpenzióból és 500 ml 1,2-dimetoxi-etánból álló keverékhez történő csepegtetésével és a reakciókeverék nitrogénatmoszférában 30 percig végzett keverésével állítottunk elő. A keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel felvesszük. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (30 g szilikagélt alkalmazva 1 g maradékra) és 1:9 arányú etilacetát-metilén-klorid eleggyel eluáljuk. A kapott 7-[3a- ( 3 - o x o - 4,4-dime til-1 -transz-oktenil)-4-hidroxi -tét rahidro- 2/3-tienil]-heptánsav-metilészter magmágneses rezonanciaszínképében 3,5, 2,2 és 1,2 ppm értéknél mutatkoznak sávok. 1 g 7-[3a-(3-oxo-4,4-dimetil-l-transz-oktenil)-4- -hidroxi-tetrahidro-20- tienilj-heptánsav-metilészter 20 ml metilén-kloriddal készített oldatát gyorsan összekeverjük 1,5 g 85%-os m-klór-perbenzoesawal, keverés közben, 0° hőmérsékleten. A reakciókeveréket 5 órán át 0°-on és 15 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket dietil-éterrel hígítjuk, 10%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, vízzel, 10%-os vizes kálium-hidrogén-karbonátoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk majd bepároljuk. A kapott 7-[l ,l-dioxo-3a-(4,4-dimetil-3-oxo- 1-transzoktenil)-4-hidroxi- tetrahidro-20-tienil]-heptánsav-21
