172465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiaprosztaglandin-származékok előállítására
39 172465 40 13,6g 2-bróm-8-cián-oktánsav-metilészterből 11,6g 2,2-dietoxi-etil-merkaptánból és 150 ml metilén-kloridból álló keveréket keverés közben cseppenként 5,56 g trietil-aminnal elegyítünk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel trituráljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 2-(2,2-dietoxi-etil-merkapto>8-cián-oktánsav-metilészter magmágneses rezonanciaszínképében 4,58, 3,71 és 2,75 ppm értéknél mutatkoznak sávok. Az említett vegyület 7,31 g mennyiségét 300 ml toluolban oldjuk, az oldatot -70°-on keverés közben, nitrogén-atmoszférában 30 perc alatt 33 ml 1,4 mólos hexános diizobutil-alumínium-hidrid-oldatba csepegtetjük és a keverést 2,5 órán át -70°-on folytatjuk. A reakciókeveréket cseppenként 4,1 g jégecettel elegyítjük, 15 percig keverjük, vízbe öntjük és dietiléterrel kétszer extraháljuk. A kivonatot vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 2-(2,2-dietoxi-etil-merkapto)-8-dán-oktanal magmágneses rezonanciaszínképében 9,27, 4,5 és 2,3 ppm értéknél mutatkoznak sávok. Az említett vegyület 6,68 g mennyiségének 70 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát egyszerre hozzáöntjük egy olyan oldathoz, melyet úgy készítettünk, hogy 24 ml 1,5 mólos dimetil-szulfoxidos nátrium-metil-szulfinil-metidet nitrogénatmoszférában 10 percen keresztül kevert, 100 ml dimetil-szulfoxidban 14 g fenil-merkapto-metil-trifenil-foszfónium-kloridot tartalmazó oldathoz adtunk. A reakciókeveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, vízbe öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen (30 g mennyiséget alkalmazva 1 g maradékra) kromatografáljuk és 4 :96 arányú etilacetát-metilén-klorid eleggyel eluáljuk. A kapott 7-(2,2-dietoxi-etil-merkapto)-9-fenil-merkapto-8-nonénsav-nitril magmágneses rezonanciaszínképében 6,41, 6,19, 5,78 és 1,3 ppm értéknél mutatkoznak sávok. Az említett vegyület 4,1 g mennyiségéből, 1000 ml jégecetből, 1000 ml vízből és 2,5 ml trifluor-ecetsavból álló keveréket 48 órán át szobahőmérsékleten keverünk, majd a reakciókeveréket bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék 2,26 g mennyiségét egyszerre hozzáadjuk egy olyan oldathoz, melyet 4,65 g 2-oxo-3,3- -dimetil-heptenil-dimetoxi-foszfonátnak 783 mg 57%-os ásványolajos nátrium-hidrid szuszpenzióból és 200 ml 1,2-dimetoxi-metánból álló keverékhez történő hozzáadásával készítettünk, a keveréket fél órán át keverve szobahőmérsékleten. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel trituráljuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen (30 g mennyiséget alkalmazva 1 g maradékra) kromatografáljuk és 1 : 19 arányú etilacetát-metilén-klorid-eleggyel eluáljuk. A kapott 7-[3a-(3-oxo-4,4-dimetil-l-transz-oktenil)-4/J--hidroxi- tetrahidro-20-tienil]-heptánsav-nitril Rf-értéke 0,19. Az említett vegyület 2,238 mennyiségéből, 10 ml piridinből és 960 mg benzoil-kloridból álló keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverünk, azután a reakciókeveréket 10 ml vízzel elegyítjük, dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot vízzel, 1 n sósav-oldattal, vízzel, 10%-os vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen preparatív vékonyrétegkromatográfiának vetjük alá és 19 :1 arányú metilén-klorid-etilacetát-eleggyel kétszer eluáljuk. A kapott 7-[3a-(3-oxo-4,4-dim etil-1 -transz-oktenil)-4/3-benzoiloxi-tetrahidro- 2ß-tienil]-heptänsav-nitril Rf-értéke 0,300. A megfelelő 4a-izomer Rf-értéke 0,366. 23. példa A megelőző kiviteli példákban ismertetett eljárások szerint a következő I általános képletű vegyületeket is előállítottuk, a megfelelő ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokat alkalmazva: A = cisz-vinilén, R = R2 = H, R, = transz - H. Az Rf-értékeket szilikagél lemezeken vizsgálva kaptuk, eluálószerként 20 : 20 :1 arányú benzol-dioxán-etilacetát elegyet alkalmazva. Jelzés 4—OH 3-OH (lánc) r3 X Rf-érték (op.) 1 ß ß-(CH2)4-CH3 0 0,534 2 ß a u.az 0 0,573 3 a a u.az 0 0,530 4 a ß u.az 0 0,533 5 ß ß u.az 2 0,42 6 ß a u.az 2 0,48 7 a a u.az 2 0,40 8 a ß u.az 2 0,45 9 ß ß-CH(n-C4H9)2 2 0,55 10 ß a u.az 2 op.: 78-80° 0,605 11 a a u.az 2 0,525 12 a ß u.az 2 0,565 24. példa 0,3 mg/ml aktív anyagot tartalmazó inhaláló oldat (köd) előállítása: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
