172465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiaprosztaglandin-származékok előállítására
35 172465 36 50 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós ampullákat a következőképpen állítunk elő: összetevők: 20. példa 7-[l ,l-dioxo-3ü-(30-hidroxi-l-transz-oktenil)-40-hidroxi-tetrahidro-2|3-tienil]--heptánsav 170 g 1,1 ,l-triklór-2-metil-2--propil-alkohol 85 g Polysorbat 80 (polioxietilén-szorbitán--monooleát) 85 g Metil-cellulóz, 100 cps viszkozitású 1 785 g Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 51 g Nátrium-klorid 136 g Víz (az injekciók készítéséhez szokásos minőségben) 17 000 ml Az eljárás: Először a klór-propil-alkoholt feloldjuk 90°-on 13 00 ml vízben, majd ehhez az oldathoz keverés közben hozzáadjuk a nátrium-karboxi-metil-cellulózt és a metil-cellulózt és a keverést még 15 percig folytatjuk. A keveréket ezután 12 órán át 10°-on állni hagyjuk, majd hozzáadjuk a Polysorbat-ot, valamint a nátrium-klorid és a hatóanyag oldatait (mindenkor 250 ml vízben). A kapott oldat térfogatát vízzel 17 000ml-re egészítjük ki. Ezt az oldatot üvegszűrőn szilijük és a szűrletet 2 000 ml térfogatú sterilezett palackokba osztjuk el, ezekben 3,25 órán át 100° hőmérsékleten gőzzel sterilezzük, végül szabványos berendezéssel 5 ml-es ampullákba töltjük. Ez az injekciós oldat (10~2 g/inl) infúziós oldatok előállításához is felhasználható. E célra az oldatot lOpg/ml (10'5 g/ml) koncentráció eléréséig infúziós sóoldattal hígítjuk. Hasonló módon állíthatjuk elő az injekciós illetve infúziós oldatokat a találmány szerinti eljárással előállítható más vegyietekkel, különösen a megelőző példákban leírt vegyietekkel is. 21. példa 1,19 g 7-[3a(3-oxo-4,4-dimetil-l-transz-oktenil)-4/3-(2-tetrahidropiraniloxi)- tetrahidro-2/3-tienil ]-5--cisz-hepténsav-nitril 10 ml metanollal készített oldatát keverés közben, 0°-on, 15 perc alatt részletekben 80 mg nátrium-bór-hidriddel elegyítjük. A keveréket dietil-éterrel hígítjuk, vízzel és nátrium-ldorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 20 ml metanol, 12 ml víz és 6 ml 20%-os vizes kálium-hidroxid-oldat keverékében oldjuk, majd bombacsőben 48 órán át 110°-on melegítjük. Ezután a reakciókeveréket bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, az oldatot szárazjéggel semlegesítjük és dietil-éterrel ötször extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, bepároljuk és a maradékot 0°-on éteres diazo-metánnal kezeljük. Az étert lepároljuk, a maradékot 10 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldatot 0°-ra hűtjük, 340 mg m-klór-perbenzoesawal elegyítjük és a keveréket 0°-on négy órán át keverjük. Ezután 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, 1%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, vízzel, 10%-os vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 10 ml metanolban oldjuk, 10 mg p-toluol-szulfonsawal elegyítjük és a keveréket szobahőmérsékleten éjszakán át keveijük. Ezután két csepp trietil-amint adunk hozzá és bepároljuk. A maradékot szilikagélen preparatív vékonyrétegkromatográfiának vetjük alá és 13:7 arányú etilacetát-metílén-klorid eleggyel eluáljuk. A kapott 7-[l,l-dioxo-3a-(30-hidroxi-4,4- dimetil-1 -transz-oktenil-4/3- -h i d rox i -1 e trahidro-2/3-tienil ]-5-cisz-hepténsav-metilészter Rf-értéke 0,342 és a 7-[l,l-dioxo-3a-(3a-hidroxi-4,4-dimetil-l-transz-oktenil)-4/3- hidroxi-tetrahidro-2ő-tienil]-5-cisz-hepténsav-melilészter Rf-értéke 0,45. 400 mg 7-[ 1,1 -dioxo-3a-(3/3-hidroxi-4,4-dimetil-1 - -transz-oktenil)-4/3- hidroxi-tetrahidro-2(3-tienil]-5- -cisz-hepténsav-metilészter, 10 ml metanol és 3 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékét szobahőmérsékleten éjszakán át keveijük, majd a reakciókeveréket bcpároljuk. A maradékot 10 ml vízben oldjuk, az oldatot szárazjéggel kezeljük, 1 n sósav-oldattal megsavanyítjuk és dimetil-éterrel extraháljuk. A kivonatot szárítjuk és bepároljuk. A kapott 7-[l ,l-dioxo-3a-(3)3-hidroxi-4,4- dimetil-1-transz-oktenil)-40-hidroxi-tetrahidro-2/3-tienil]-5-cisz-hepténsav 55—60°-on olvad. Analóg módon kapjuk a 3a-hidroxi-izomerből a 7-[l,l-dioxo-3a-(3a- hidroxi-4,4-dimetil-1 -transz-oktenil)-4(3-hidroxi-tetrahidro-2j3-tienil]-5-cisz-hepténsavat, mely 84-90°-on olvad. Analóg módon állíthatjuk elő a 7-[3a-(3-oxo-4,4-- d i me til-1 -transz-oktenil)- 4a-(2-tetrahidropiraniloxi)-tetrahidro-2|3-tienü]-5-cisz-hepténsav-nitrilből a 7-[l,l-dioxo-3a-(3a- és 3(3-hidroxi-4,4-dime til-1-- transz-oktenil)-4a-hidroxi- tetrahidro-2/3-tienil]-5- -cisz-hepténsavat, melyek Rpértéke 0,435, illetve 0,44 szilikagélen vizsgálva, 20 :20 : 1 arányú benzol-dioxán-ecetsav elegyével végzett eluálásnál. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 19 ml hexános n-butil-lítiumot 15 perc alatt 3 g diizopropil-amin 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetünk, nitrogénatmoszférában, -30°-on. Ezután az oldatot —70°-ra hűtjük és 4 perc alatt 7 g karbetoxi-etil-(2,2-dietoxi)-etil-szulfiddal elegyítjük cseppenként. A reakciókeveréket —70°-on egy órán át keverjük, majd 5 perc alatt cseppenként 7 g 7-jód-5-cisz-heptén-sav-nitri!lel keverjük össze. A keveréket —70°-on hat órán át keverjük és éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután a reakciókeveréket vízbe öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (lg maradékra 30g szi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
