172465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiaprosztaglandin-származékok előállítására
33 172465 34 dietil-éterrel hígítjuk, 10%-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal, 10%-os, vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk, amikor is a megfelelő 1,1-dioxidot kapjuk. Az utóbb említett vegyületből 215mg-ot feloldunk 20 ml dietil-éterben és az oldathoz keverés közben, szobahőmérsékleten 15 ml éteres cink-bór-hidridet [utóbbit Gensler és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 82, 6074. (1960) szerint állítjuk elő] adunk, majd a keveréket szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük. A reakciókeverékhez ezután előbb 0,1 ml vizet, majd 0,5 ml jégecetet adunk és a rendszert 5 percig keverjük. A keveréket ezután 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen preparatív vékonyrétegkromatográfiának vetjük alá és 13:7 arányú etilacetát-metilén-klorid oldószereleggyel eluáljuk. A lassabban vándorló frakciót különítjük el, amely a 2/?-(2-benzoil-oxi-etil)-4j3-hidroxi-3a-(4,4- -dimetil-3j3-hidroxi- 1-transz-oktenil)- tetrahidrotiofén-l,l-dioxiddal azonos. 220 mg 2ß-(2-benzoil-oxi-etil)-4|3-hidroxi-3a-(4,4- -dimetil-3|3-hidroxi- 1 -transz-oktenil)-tetrahidrotiofén-l,l-dioxid, 100 mg dihidropirán, 5 ml metilén-klorid és 10 mg pikrinsav keverékét szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakciókeveréket ezután bepároljuk és a maradékot 0,5 ml 10%-os, vizes kálium-karbonát-oldattal és 5 ml metil-alkohollal felvesszük. Ezt a keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, két ízben vízzel mossuk, majd szárítjuk. Bepárlás után a 2/3-(2-hidroxi-etil)-3a-[4,4-dimetil-3/3-(2-tetrahidropiranil-oxi)-l -transz- oktenil]-4/3-(2- -tetrahidropiranil-oxi)-tetrahidrotiofén-l ,1-dioxidot kapjuk. Ez utóbb előállított vegyületből 0,5 g mennyiséget feloldunk 200 ml metilén-kloridban. A kapott oldathoz egyszerre hozzáadunk 1,6 g piridin-króm-trioxid-komplexet és a keveréket 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket vízzel mossuk, szárítjuk, aktívszénnel kezeljük, szűrjük, végül bepároljuk. Ily módon a a-/l,l-dioxo-3a-[4,4- - d i metil-3/3-(2-tetrahidropiranil-oxi)-1 -transz-oktenil ]- 4ß-( 2 -1 etrahidropiranil-oxi)-tetrahidro-20-tienil/-acetaldehidet kapjuk. 18. példa 200 mg 7-[ 1,1 -dioxo-3a-(30-hidroxi-1 -oktinil)-4/3- -(2-tetrahidropiranil-oxi)- tetrahidro-2/3-tienil ]-heptánsav-metilészter, 10 ml metil-alkohol és 10 mg p-toluolszulfonsav keverékét egy éjszakán át 5° hőmérsékleten állni hagyjuk. E reakciókeveréket ezután elkeverjük 1 ml 10%-os, vizes kálium-karbonát-oldattal. A rendszert most 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 10 ml víz és 10 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldat elegyébe öntjük. A keverék pH-ját 1 n sósav-oldattal 3-ra állítjuk be és azt dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel mosva, szárítva és bepárolva a (19) képletű 7-[l, 1 -dioxo- 3a-(30-hidroxi-1 -okt inil)-4ßh i d r o x i-1 e trahidro-20-tienü ]-heptánsavat kapjuk, amelynek infravörös színkepében 2940, 2865 és 1710cm_1-nél találunk sávokat. Kitermelés: 60%. A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 1,3 trifenil-foszfin 5 ml metilén-kloridban készített oldatát hozzáadjuk 900 mg tetrabróm-metán 50 ml metilénkloridban készült és 0°-ra lehűtött oldatához és a rendszert 2 percig keverjük. Ehhez az oldathoz most cseppenként adjuk hozzá 400 mg 7-[l,l-dioxo-3a -formil-40-( 2-tetrahidropiranil-oxi)-tetrahidro-2|3- tienil]-heptánsav-metilészter 5 ml vízmentes metilén-kloridban készített oldatát. Az így kapott reakció keveréket 10 percig 0° hőmérsékleten keverjük, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel trituráljuk, szűrjük és bepároljuk. Ennek a maradékát feloldjuk kis mennyiségű dietil-éterben, az oldatot egy éjszakán át hűtőszekrényben hagyjuk állni, majd szűrés és bepárlás után a 7-[l,l-dioxo-3a-(2,2-dibróm-vinil)-4/3- (2- tetrahidropiranil-oxi)-tetrahidro-2(3-tienil]-heptánsav-metilésztert kapjuk. E vegyületből 550 mg mennyiséget feloldunk 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az oldatot -70°-ra hűtjük és cseppenként, nitrogén légkörben hozzáadjuk n-butil-lítium hexánban készített, 1,6 mólos, 1,3 ml mennyiségű oldatát. E reakciókeveréket 2 órán át —70°-on keverjük, majd jeges vízbe öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot szárítjuk és bepároljuk. Ily módon a 7-[ 1,1- -dioxo-3a-etinil-4/?-(2-:etrahidropiranil- oxi)-tetrahidro-2/5-tienil]-heptánsav-metilészter keletkezik. 380 mg 7-[l,l-dioxo-3a-etinil-4/3-(2-tetrahidropiranil-oxi)-tetrahidro-2(3- tienil]-heptánsav-metilészter 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített oldatához —70°-on, keverés közben, cseppenként hozzáadjuk n-butil-lítium hexánban készített, 1,6 mól töménységű, 0,7 ml mennyiségű oldatát. E reakciókeverékhez 2 perc elteltével egyszerre hozzáadunk 110 mg n-hexanalt. E rendszer —70°-on 30 percig keverjük, majd vízbe öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel mosva, szárítás és bepárlás után megkapjuk a kívánt 7-[l,l-dioxo-3a-(3f3- -hidroxi-1 -oktinil )-4ß- (2-tetrahidropiranil-oxi)-tetrahidro- 2/?-tienil]-heptánsa v-me tilésztert. 19. példa 380 mg 7-[ 1,1 -dioxo-3a-(3(3-hidroxi-l -oktinil)-4ß-hidroxi-tetrahidro-2/3- tienil]-heptánsavat feloldunk 0,5 ml tetrahidrofuránban és az oldatot cseppenként, -35° hőmérsékleten hozzáadjuk 200 mg nátrium 10 ml cseppfolyós ammóniában készíteti oldatához. Ezt a reakciókeveréket 1 órán át -30°-on keverjük, majd szilárd ammóniumnitrát hozzáadásával elbontjuk a feleslegben maradt nátriumot. A keveréket ezután jeges vízbe öntjük, pH-ját 2 n sósav-oldat hozzáadásával pH = 3-ra állítjuk be és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon a 7-[l,l- d i o x o- 3a- h idroxi-1 -transz-oktenil)-40-hidroxi-tetrahidro-20-tienil]- heptánsavat kapjuk, amely megegyezik a 3. példában ismertetett módszer termékével. Kitermelés: 75%. 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
