172465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiaprosztaglandin-származékok előállítására
31 172465 32 400 mg 7-[l,l-dioxo-3-hidroxi-metil-4-(2-tetrahidropiranil-oxi]-tetrahidro-2-tienil]- 5-cisz-hepténsav-metilészter 200 ml metilén-kloridban készült oldatához egyszerre hozzáadunk 1,6 g piridin-króm-trioxid-komplexet és e keveréket 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket vízzel mossuk, szárítjuk, aktívszénnel kezeljük, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot 20 ml dietil-éterrel felvesszük és az oldathoz keverés közben 1,7 g l-(tri-n-butil-foszforanilidén)-3,3-dimetil-2-heptanont adunk. E reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékkal szilikagél lemezen preparatív vékonyrétegkromatográfiát hajtunk végre és a lemezt 1 :9 arányú etilacetát-metilén-klorid oldószereleggyel eluáljuk. Főfrakciókat a 7-[l,l-dioxo-3a-(3-oxo-4,4- - d i m e t il-1 -transz-oktenil )-4ß-( 2- te trahidropiranil-oxi)-tetrahi dro-2/3-tienil]-5 -cisz-hepténsav-metilésztert kapjuk. 17. példa 0,665 g 4-karboxi-butil-trifenil-foszfónium-bromid 10 nil dimetil-szulfoxidban készített oldatát elkeverjük 2 ml 1,5 mólos dimetil-szulfoxidos nátrium-metil-szulfmil-metid oldattal. Ehhez az oldathoz keverés közben, cseppenként hozzáadjuk azt az oldatot, amelyet 0,5 a-/l,l-dioxo-3a[-4,4-dimetil-3ß-(2-tetrahidropiranil-oxi)-l-transz-oktenil]- 40-(2- -tetrahidropiranil-oxi)-tetrahidro-2/3-tienil/-acetaldehid 5 ml dimetil-szulfoxidban történő oldásával állítottunk elő és az így kapott keveréket 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt a reakciókeveréket vízbe öntjük, dietil-éterrel mossuk, a vizes réteg pH-ját 2 n kénsav-oldattal 3-ra állítjuk be, majd az oldatot dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot feloldjuk 5 ml jégecet és 5 ml víz elegyében, majd az oldatot 2 órán át 45° hőmérsékleten keverjük, végül bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük. A kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon a 7-[ 1,1-dioxo-3a-(30-hidroxi-4,4-dimetil-l-transz-oktenil)4j3- -hidroxi-tetrahidro -2)3-tienil ]-5-cisz-hepténsavat kapjuk, amely azonos a 16. példában leírt eljárás útján előállított termékkel. Kitermelés: 10%. A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 16,4 g a-bróm-butirolakton, 14 g merkapto-acetaldehid-dietil-acetál és 100 ml dietil-éter keverékéhez szobahőmérsékleten, keverés közben, cseppenként hozzáadjuk 10 g trietil-amin 100 ml dietil-éterben készített oldatát és a rendszert egy éjszakán át tovább keverjük. Ezt a reakciókeveréket azután szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az a-(2-dietoxi-etil-merkapto)-butirolakton keletkezik, amelynek magmágneses rezonanciaszínképében 4,55, 2,68 és l,lppm-nél lépnek fel sávok. 2,34 g a-(2-dietoxí-etil-merkapto)-butirolakton 20 ml .toluolban készült oldatához -70° hőmérsékleten, nitrogén légkörben, keverés közben, cseppenként adjuk hozzá diizopropil-alumínium-hidrid hexánban készített, 1,4 mólos 10,6 ml mennyiségű oldatát. A reakciókeveréket 2 órán át -70°-on keverjük, cseppenként hozzáadunk, 1,8 g jégecetet, majd az elegyet vízbe öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék minden grammját 30 g szilikagélen kromatografáljuk és 1 : 1 arányú etilacetát-metilén-klorid eleggyel eluáljuk. Ily módon a 2-hidroxi-3-(2-dietoxi-etiknerkapto)-tetrahidrofuránt kapjuk, amelynek magmágneses rezonanciaszínképe 5,25, 4,55, 7,55 és 2,75 ppm-nél mutat sávokat. 3,8 g 2-hidroxi-3-(2-dietoxi-etil-merkapto)-tetrahidrofurán 5 ml dimetil-szulfoxidban készített egyszerre adjuk hozzá olyan oldathoz, amelyet oly módon kaptunk, hogy 3,7 g kálium-terc-butilátot adunk hozzá 13,5 g fenil-merkapto-metil-trifenil-foszfónium-klorid 70 ml dimetil-szulfoxidban készített kevert oldatához, majd a keveréket nitrogén-légkörben 10 percig keverjük. Az így kapott reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük és dietiléterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék minden grammját 30 g szilikagélen kromatografáljuk és 1:3 arányú etilacetát-metilén-klorid eleggyel eluáljuk. A kapott termék a 3-(2-dietoxi-etil-merkapto)-5-fenil-merkapto-4-pentenol, amelynek magmágneses rezonanciaszínképében 7,28, 6,25, 5,65 és 2,65 ppm-nél találunk sávokat. 300 mg 3-(2-dietoxi-etil-merkapto)-5-fenil-merkapto-4-pentenoi 5 ml piridinben készített oldatához keverés közben,0°-on egyszerre adunk hozzá 0,5 ml benzoil-kloridot. A reakciókeveréket 2 órán át 0°-on keverjük, majd vizet adunk hozzá és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget vízzel. 1 n sósav-oldattal, 10%-os, vizes kálium-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk. Szárítás és bepárlás után a megfelelő benzoátot kapjuk, amelynek magmágneses rezonanciaszínképében 4,55, 3,6 1,7 és 1,25 ppm-nél jelentkeznek sávok. E benzoát 300 mg-jából, 5 ml jégecetből és 3 ml vízből alkotott keveréket 50°-on 20 órán át keverjük. majd bepároljuk. A maradékot felvesszük dietil-éterrel és a keletkezett oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Olajszerű amorf maradék alakjában a 2ß-(2-benzoil-oxi-etil)-4j3-hidroxi-tetrahidrotiofén-3a-karboxaldehidet kapjuk, amelynek magmágneses rezonanciaszínképe 9,75, 8,0, 7,3 és 4.3 ppm-nél mutat sávokat. 100 mg 2j3-(2-benzoil-oxi-etil)-4/?-hidroxi-tetrahidro-tiofén-3a-karboxaldehid, 150 mg 1 -tri-n-butil-foszforanilidén-3,3-dimetil-2-heptanon és 1 ml dietil-éter keverékét egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciókeveréket ezután bepároljuk, a maradékot 5 g szilikagélen kromatografáljuk, majd 1 :9 arányú etilacetát-metilén-klorid eleggyel eluáljuk. Ily módon a 20-(2-benzoil-oxi-etil)-4(5-hidroxi- 3a-(4,4-dimetil-3-oxo-l-transz-oktenil)-tetrahidrotiofén keletkezik. 200 mg 20-(2-benzoil-oxi-etil)-4j3-hidroxi-3a-(4,4- - dime til-3-oxo-1 -transz-oktenil)- tetrahidrotiofén, 5 ml metilén-klorid és 370 mg m-klór-perbenzoesav keverékét 5 órán át 0°-on, majd 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
