172465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiaprosztaglandin-származékok előállítására
29 172465 30 119 mg 4-benzoil-oxi-3-benzoil-oxi-metil-2-karboxaldehid 2 ml etil-alkoholban készített oldatához 0° hőmérsékleten 38 g nátrium-bór-hidridet adunk és a keveréket fél órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel mosva, szárítva és bepárolva, a 4-benzoil-oxi-3-benzoil-oxi-metil-2-hidroxi-metil-tetrahidrotiofént kapjuk, amelynek magmágneses rezonanciaszínképében S = 3,7, 4,1, 9,6, 7,4 és 8,0 értékeknél jelentkeznek sávok. 179 mg 4-benzoil-oxi-3-benzoil-oxi-metil-2-hidroxi-metil-tetrahidrotiofén, 25 ml piridin és 1 ml toluol elegyét keverés közben, cseppenként adjuk hozzá 49 mg foszfor-tribromid, 3 ml benzol és 1 ml toluol -5°-ra hűtött keverékéhez. A reakciókeverék hőmérsékletét a beadagolás ideje alatt -3° alatt tartjuk. A rendszert ezután 1 órán át —5°-on, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket ezután dietil-éterrel extraháljuk. A kivonat vizes mosása, szárítása és bepárlása után a 4-benzoil-oxi-3-benzoil-oxi-metil-2-bróm-metil-tetrahidrotiofént kapjuk, amelynek magmágneses rezonanciaszínképében 5 = 3,7, 4,6, 7,5 és 8,1 értékeknél találunk sávokat. 100 mg 4-benzoil-oxi-3-benzoil-oxi-metil-2-bróm-metil-tetrahidrotiofén, 2 ml dimetil-szulfoxid és 50 mg kálium-cianid keverékét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel mosva, szárítva és bepárolva az a-(4-benzoil-oxi-3- -benzoil-oxi - metil-te trahidro-2-tienil)-acetonitrilhez jutunk. 100 mg a-(4-benzoil-oxi-3-benzoil-oxi-metil-tetrahidro-2-tienil)-acetonitril, 2 ml metil-alkohol és 0,5 ml 10%-os, vizes kálium-karbonát-oldat keverékét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután besűrítjük és a sűrítményt dietil-éterrel extraháljuk. A kivonat szárítása és bepárlása útján az a-(4-hidroxi-3-hídroxí-metiI-tetrahidro- 2-tienil )-acetonitrilt ka pj uk. 100 mg a-(4-hidroxi-3-hidroxi-metil-tetrahidro-2- -tienilj-acetonitril, 1 ml 2,2-dimetoxi-propán és 10 mg p-toluolszulfonsav keverékét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakciókeverékhez ezután 20 /d trietil-amint adunk és azt bepároljuk. A maradékot dietiléterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott termék az a-(4-hidroxi-3-hidroxi-metil-tetrahidro- 2-tienil)-acetonitril acetonidja. 210 mg a-(4-hidroxi-3-hidroxi-metil-tetrahidro-2- -tienil)-acetonitriI-acetonid, 175 mg m-klór-perbenzoesav és 5 ml metilén-klorid keverékét 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután ammóniagázzal telítjük, 10 ml dietil-éterrel hígítjuk, vízzel, 10%-os, vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. Ily módon az a-(4-hi<lroxi 3-hidroxi-metil-l ,1 -dioxo-tetrahidro-2-tienil)-acetonitril acetonidját kapjuk. Az a-(4-hidroxi-3-hidroxi-metil-l ,1-dioxo-tetrahidro-2-tienil)-acetonitril acetonidjából 240 mg-ot feloldunk 5 ml benzolban. Az oldatot 15°-ra hűtjük és keverés közben, cseppenként hozzáadjuk diizobutil-alumínium-hidrid, hexánban készített 1,9 mólos, 1 ml mennyiségű oldatát. E reakciókeveréket 15 20° hőmérsékleten további 2 órán keresztül keverjük, majd 0°-ra hűtjük, hozzáadunk 0,5 ml 2 n kénsav-oldatot és ugyanezen a hőmérsékleten újabb 15 percig keverjük. A keveréket ezután dietiléterrel hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A keletkező termék az a-(4-hidroxi-3-hidroxi-metil-1,1 -dioxo-tetrahidro-2-tienil)-acetaldehid acetonidja. 665 mg 4-karboxi-butil-trifenil-foszfónium-bromid 10 ml dimetil-szulfoxidban készített oldatához hozzáadjuk nátrium-metil-szulfinilmetid dimetil-szulfoxidban készült 1,5 mólos, 2 ml mennyiségű oldatát. Ehhez az elegyhez keverés közben cseppenként olyan oldatot adunk, amelyet 248 mg a-(4- -hidroxi-3-hidroxi-metil-l ,1-dioxo-tetrahidro- 2-tienil)-acetaldehid-acetonid 5 ml dimetilszulfoxidban történő olvadásával készítettünk. Az így kapott keveréket 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciókeveréket vízbe öntjük, a vizes rendszert dietil-éterrel mossuk, a vizes réteget 2 n kénsav-oldattal pH 3 értékig savanyítjuk, végül dietiléterrel extraháljuk. A kivonat vizes mosása, szárítása és bepárlása a 7-(4-hidroxi-3-hidroxi-metil-1 ,l-dioxo-tetrahidro-2-tienil)-5-cisz-hepténsav aceto-' nidjához vezet. 200 mg 7-(4-hidroxi-3-hidroxi-metil-l,l-dioxo-tetrahidro-2-tienil)-5-cisz-hepténsav-acetonid, 2 ml metil-alkohol és 20 mg p-toluolszulfonsav keverékét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon a 7-(4-hidroxi-3-hidroxi-metil-1 ,l-dioxo-tetrahidro-2-tienil)-5-cisz-hepténsav-metilésztert kapjuk. 290 mg 7-(4-hidroxi-3-hidroxi-metil-l,l-dioxo-tetrahidro-2-tienil)-5-cisz-hepténsav-metilészter 2 ml piridinben készített oldatát 0°-ra hűtjük és az oldathoz 185 mg p-nitro-benzoil-kloridot adunk. E reakciókeveréket 2 órán át 0°-on, majd 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, végül vízbe öntjük. A vizes oldatot dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel, 2 n kénsawal és vízzel mosva, szárítva, majd bepárolva, a 7-[4-hidroxi-3-(p-nítrobenzoil- oxi-metil)-1 ,l-dioxo-tetrahidro-2-tienil]-5-cisz-hepténsav-metilészterhez jutunk. 420 mg 7-[4-hidroxi-3-(p-nitro-benzoil-oxi-metil)-1 ,l-dioxo-tetrahidro-2-tienil]- 5-cisz-hepténsav-metilészter, 5 ml metilén-klorid, 90 mg dihidropirán és 10 mg pikrinsav keverékét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután 20 ml dietil-éterrel hígítjuk, 10%-os, vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. Ily módon a 7-[l,l-dioxo- 3 - ( p - n i t r o b e n z o il-oxi-me tiI)-4-(2-tetrahidropiranil-oxi)-tetrahidro-2- tieníl]-5-cisz-hepténsav-metilésztert kapjuk. 500 mg 7-[l,l-dioxo-3-(p-nitro-benzoil-oxi-metil)-4-(2-tetrahidropiranil-oxi)-tetrahidro- 2-tienil]-5-cisz-hepténsav-metilészter, 5 ml metil-alkohol és 0,5 ml 10%-os, vizes kálium-karbonát-oldat keverékét 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverék bepárlása után a maradékot dietil-éterrel vesszük fel. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott termék a 7-[l,l-dioxo-3-hidroxi-metil-4-(2-tetrahidropiranil-oxi)-tetrahidro-2-tienil]-5-cisz-hepténsav-metilészter. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
