172465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiaprosztaglandin-származékok előállítására
23 172465 24 0.524 g 7-[l,l-dioxo-3a-(3-oxo-4,4-dimetil-l-transz-oktenil)-4(Í-(2-tetrahidropiranü- oxi)-tetrahidro-20-tienU]-heptánsav-metilészter 40 ml 3:5 arányú tetrahidrofurán-etil-alkohol elegyben készített oldatához 0,116 g nátrium-bór-hidridet adunk és a keveréket fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután 300 ml dietil-éterrel hígítjuk, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 10 ml metil-alkoholban oldjuk és az oldathoz 20 mg p-toluolszulfonsavat adunk. Az így kapott keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 50 ml trietilamint adunk hozzá. A rendszert csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél lemezen kromatografáljuk és 13:7 arányú etilacetát-metilén-klorid oldószereleggyel eluáljuk. Lassabban vándorló frakcióként a (17) képletű 7-[l,l-dioxo-3a-(30-hidroxi-4,4-dimetíl-1 -transz-oktenil)-4ß-hidroxi-tetrahidro-2/3- tienil]-heptánsav-metilésztert kapjuk, amelynek Rf-éitéke 0,28 és amelynek magmágneses rezonancia színképében 0,88, 1,22, 1,36, 2,29, 3,68 és 5,61 ppm-nél találunk sávokat. Ebből az észterből 147 mg-ot elkeverünk 3 ml metilalkohol és 1 ml In vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyével és a keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot felvesszük 5 ml víz és 5 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldat elegyével, a keveréket 2 n kénsavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A kivonatot vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon a 7-[l,l-djoxo-3a-(3j3-hidroxi-4,4-dimetü-l-transz- oktenil)-4ß-hidroxi-tetrahidro-2ß-tienil]-heptánsavhoz jutunk, amely a metilén-klorid-dietü-éter oldószerelegyből végrehajtott átkristályosítás után 102-103°-on olvad. Kitermelés: 90%. A kündulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 5,9 g a 3. példa szerint előállított 7-[l,l-dioxo■3ft-hidroxi-metil-4/3-(2- tetrahidropiranil-oxi)-tetrahidro-2ß-tienil ]-heptánsav-metilészter 1000 ml metilénkloridban készült oldatához egyszerre hozzáadunk 24 g piridin-krómtrioxid-komplexet. A keveréket 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, vízzel mossuk, szárítjuk, aktívszénnel kezeljük, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk. Ily módon a 7-[l,l-dioxo-3a-formil-4/J-(2-tetrahidropiranil-oxi)-tetrahidro-2j3-tienil]- heptánsav-metilésztert kapjuk. 0,5 g 7-[l,l-dioxo-3a formil-4j3-(2-tetrahidropiranil-oxi)-tetrahidro-2/3-tienil ]- heptánsav-metil észter, 0,665 g l-tri-n-butil-foszforanilidén-3,3-dimetil-2- -heptanon és 20 ml dimetil-éter keverékét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált kristályos anyagot szűrve a 7-[l,l-dioxo-3a-(3-oxo-4,4-dimetil-l-transz-oktenil)-40-(2- tetrahidropiranil-oxi)-tetrahidrc-2/?-tienil]-heptánsav-metilészterhez jutunk A szűrleteket bepároljuk és a maradék minden egyes grammját 30 g szilikagélen kromatografáljuk. 12. példa Az oszlopot 1 :9 arányú etilacetát-kloroform oldószereleggyel eluáljuk, a fent említett termékből további mennyiségeket kapunk. A termék a tetrahidrofurán-dietil-éter oldószerelegyből végrehajtott átkristályosítást követően 106-107°-on olvad. 13. példa 0,129 g 7-f 1 ,l-dioxo-3a-(3/3-hidroxi-4,4-dimetil-l-transz-oktenil)-4(3-hidroxi- tetrahidro-2|3-tienil ]-heptánsav 20 ml acetonitrüben készített oldatához 60° hőmérsékleten erős keverés közben cseppenként adunk hozzá 0,3 ml In vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A keveréket lassan hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, szüljük a keletkezett finom fehér csapadékot és etil-alkohol-etilacetát oldószerelegyből átkristályosítjuk. Ily módon a megfelelő nátriumsót kapjuk, amely 164-167°-on olvad. Kitermelés: 80%. Hasonló módon állítjuk elő az említett sav ammóniumsóját, valamint a trisz(hidroxi-metü)-amino-metánét is, amely gumiszerű anyag. 14. példa 5 g (2-hidroxi-l-heptü)-trifenil-foszfónium-jodid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához nitrogén légkörben, keverés közben, 2 perc leforgása alatt hozzáadunk 9,4 ml 2,24 mólos dietü-éteres metil-lítium-oldatot. Az elegyet lehűtjük és 30 percig —25°-on tartjuk, majd tovább hűtjük —78°-ig és egyszerre hozzáadunk 5 ml tetrahidrofuránban oldva 3,9 g mennyiségű, a 12 példa szerint készített 7-[l,l-dioxo-3a-formil-4ß-(2-tetrahidropiranil-oxi)-tetrahidro-2ß-tienil]- heptánsav-metilésztert. A reakcióelegyet 5 percig -78°-on keverjük, majd 30 percen keresztül 0°-on tartjuk és vízbe öntjük. A reakciókeveréket ezután dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot feloldjuk 15 ml metil-alkoholban és az oldathoz hozzáadunk 50 mg p-toluolszulfonsavat. Az így kapott keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd hozzáadunk 0,1 ml trietil-amint és a rendszert bepároljuk. A maradékot felvesszük dietü-éterrel, a kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiának vetjük alá és 3:2 arányú etilacetát-rnetüén-klorid eleggyel kétszer eluáljuk. Végül is a 7-[l,l-dioxo-3a-(30-hidroxi-l-transz-oktenU)-40- hidroxi-tetrahidro-2/3-tienilj-heptánsav-metilészterhez jutunk, amely azonos a 3. példában leírt eljárás termékével. Kitermelés: 40%. 15. példa 0,36 g 7-[l,l-dioxo-3a-hidroxi-4,4-dimetÜ-l-transz-oktenil)-4j3-hidroxi-tetrahidro- 2/?-tienil]-heptanal, 0,75 g ezüst-oxid, 9 ml tetrahidrofurán és 1 ml víz keverékét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután 0°-ra hűtjük és keverés közben hozzáadunk 10 ml 2 n kénsav-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
