172464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofuranil-tetrahidropiridin- és piperidin származékok előállítására
19 172464 20 raljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 500 ml kloroformban oldjuk és a szerves fázist először 500 ml 1 n nátriumhidroxidoldattal, majd 500 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyers bázisból etilacetátos sósavoldattal készített l-izopropil-4-(2-benzofuranil)-piperidin-hidroklorid etilacetátból történő átkristályosítás után 186—188°-on olvad. Kitermelés: 76%. 7. példa 10,0 g 4-(2-benzofuranil)-piperidint (lásd 1. példa) és 6,0 g allilbromidot 250 ml metanolban oldunk és 50 g nátriumkarbonát hozzáadása után 48 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióoldatot szűrjük, a szüredéket 500 ml kloroformmal mossuk. Az egyesített szűrleteket 300 ml 2 n nátriumhidroxidoldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kevés metilénkloridban oldjuk és 500 g alumíniumoxidon (Aktivität II, semleges) kromatografáljuk. Az első frakciók, melyeket összesen 2 liter metilénkloriddal eluáltunk, tartalmazzák az l-állil-4-(2-benzofuranil)-piperidint. Az ebből etilacetátos sósavoldattal készített hidrokloridsót etilacetátból átkristályosítjuk, op.: 224°. Kitermelés: 67%. 8. példa 6,0 g 4-(2-benzofuranil)-piperidin (lásd 1. példa) és 6,0 g metilvinilketon 100 ml benzolos oldatát 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk (fürdőhőmérséklet legfeljebb 45°). A bepárlási maradékhoz etüacetátos sósavoldatot adunk és a képződő l-(3-oxo-butil)-4-(2-benzofuranil)-piperidin-hidrokloridot vagy más néven a !/2-[4-(2-benzofuranil)-piperidino]-etil/-metil-keton-hidrokloridot szűrjük. A vegyület 184-186°-on olvad. Kitermelés: 88%. 9. példa 13,5 g lítiumalumíniumhidrid 200 ml tetrahidrofurános oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk és ehhez a forró oldathoz 14,5 g l-(ciklopropilkarbonil)-4-(2-benzofuranil)-piperidin 100 ml tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, ezután lehűtjük és a lítiumalumíniumhidrid felesleget —10°-on 15 ml vízzel, 15 ml 10%-os nátriumhidroxidoldattal és 45 ml vízzel elbontjuk. A rekacióoldatot szűrjük, a szüredéket 1 liter kloroformmal utánamossuk és az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml 2 n sósavoldatban oldjuk, és a savas oldatot éterrel mossuk. Ezután a vizes oldat pH-ját 10%-os nátriumhidroxidoldat hozzáadásával 12 -értékre állítjuk és 1 liter kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot nítriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így a nyers l-(cildopropilmetil)-4-(2-benzo' furanil)-piperidint nyerjük. Ez hexánból történő átkristályosítás után 68°-on olvad. Az etilacetátos sósavoldattal készített hidrokloridsót etilacetátból átkristályosítjuk, op.: 223—225°. Kitermelés: 85%. 16,0 g 1 -(ciklopropilkarbonil)-4-(5,6-dimetil-2- -benzofuranil)-piperidin redukciójával hasonló módon állíthatjuk elő az l-(ciklopropilmetil)-4-(5,6- -dimetil-2-benzofuranil)-piperidint, op.: 80-83°, hidrokloridsójának olvadáspontja 184—186°. Kitermelés: 75%. A kündulási anyagként alkalmazott l-(ciklopropil-karbonil)-4-(5,6-dimetil-2-benzofuranil)-piperidint a következő reakció analógiájára állíthatjuk elő: 121 g 4-(2-benzofuranil)-piperidint oldunk 250 ml dioxánban és az oldathoz 7,35 g ciklopropánkarbonilkloridot és 50 g káliumkarbonátot adunk. A reakcióoldatot 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután szűrjük, a szüredéket 1 liter kloroformmal utánamossuk, és az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A maradékot 250 ml etilacetátban oldjuk, és az oldatot sorban egymás után 2 n sósavoldattal, vízzel, 2 n ammóniumhidroxidoldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradék a kromatográfiás vizsgálat szerint egységes l-(ciklopropilkarbonil)-4-(2-benzofuranil)-piperidin, melyet a lítiumalumíniumhidriddel történő redukcióhoz használunk fel. Kitermelés: 81%. Hasonló módon állíthatjuk elő 13,7 g 4-(5,6-dimetil-2-benzofuranil)-piperidinből kiindulva (lásd 31. példa) az 1 -(ciklopropilkarbonil)-4-(5,6-dimetil-2-benzofuranil)-piperidint. Kitermelés: 76%. 10. példa 4,0 g lítiumalumíniumhidrid 128 ml tetrahidrofurános oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és ehhez a forró oldathoz 27,6 g l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-4-(2-benzofuranil)-piperidin 150 ml tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, ezután lehűtjük és a lítiumalumíniumhidrid felesleget -10°-on 4 ml vízzel elbontjuk. A reakcióoldatot szűrjük, és a szüredéket 1 liter kloroformmal utánamossuk, és az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml 10%-os vizes metánszulfonsavoldatban oldjuk, és a savas oldatot éterrel mossuk. Ezután a vizes fázis pH-ját 30%-os nátriumhidroxidoldat hozzáadásával 12 értékre állítjuk és 1 liter kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így a nyers l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-4-(2-benzofuranil)-piperidint kapjuk. Etilacetátos sósavoldattal állítjuk elő a vegyület hidrokloridját, melyet etilacetátból átkristályosítunk, ez 212°-on olvad. Kitermelés: 81%. A kiindulási anyagként alkalmazott l-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-4-(2-benzofuranil)-piperidint a következőképpen állíthatjuk elő: a) 72,0 g 4-(2-benzofuranil)-piperidin (lásd 1. példa) és 50 g nátriumkarbonát 100 ml dioxános oldatához keverés és külső hűtés közben 18,4 g 3,4,5-trimetoxi-benzoilklorid oldatát csepegtetjük 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
