172464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofuranil-tetrahidropiridin- és piperidin származékok előállítására
21 172464 22 úgy, hogy a hőmérséklet 50° fölé ne emelkedjék. A reakcióoldatot ezután 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután szűrjük, és a szüredéket 500 ml kloroformmal utánamossuk, és az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A maradékot 250 ml etilacetátban oldjuk, és az oldatot egymást követően 2 n sósavoldattal, vízzel, 2 n vizes ammóniaoldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így keletkezett 1 - ( 3,4,5-trimetoxi-benzoil)-4-(2-benzofuranil)-piperidin hexánból történő átkristályosítás után 131-134°-on olvad. Kitermelés: 87%. 11. példa A 10. példában leírt eljárással analóg módon állíthatjuk elő 8,0 g 1 -acetil-4:(2-benzofuranil)-piperidin 100 ml tetrahidrofurános oldatából 12,0 ml lítiumalumíniumhidrid 150 ml tetrahidrofurános oldatával történő redukcióval — a reakcióelegyet 15 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt — a nyers l-etil-4-(2-benzofuranil)-piperidint. A kapott nyersterméket hidrokloridsójává alakítjuk, mely etilacetátból történő átkristályosítás után 198°-on olvad. Kitermelés: 92%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 7,0 g 4-(2-benzofuranil)-piperidin (lásd 1. példa) 100 ml benzolos oldatához 150 ml ecetsavanhidridet adunk, majd 15 órán át szobahőmérsékleten, és további 2 órán át 45°-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk, és ezt az oldatot egymás után kétszer-kétszer 2 n sósavoldattal, 2 n vizes ammóniaoldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyers 1 -acetil-4-(2-benzofuranil)-piperidint közvetlenül dolgozzuk fel. Egy kis anyagmennyiséget pentánból átkristályosítva a vegyület 95-97°-on olvad. Kitermelés: 71%. 12. példa 70 g l-metil-4-(5-klór-2-benzofuranil)-piridinium-jodid 500 ml metanolos oldatához keverés és külső hűtés közben 70 g nátriumbórhídrid 150 ml vizes oldatát csepegtetjük úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 35° fölé. Ezután az oldatot 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a metanolt vákuumban lepároljuk és a visszamaradó vizes fázist kétszer 500-500 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A keletkezett l-metil-4- -(5-klór-2-benzofuranil)-l,2,3,6-tetrahidropiridint hexánból átkristályosítjuk, így 108—110°-on olvadó anyagot nyerünk. Ebből etilacetátos sósavoldattal készített hidrokloridsó etilacetátból történő átkristályosítás után 266°-on olvad. Kitermelés: 76%. Hasonló módon állíthatjuk elő 78,2 g l-metil-4- - (5-bróm-2-benzofuranil)-piridinium-jodidból kiindulva az l-metil-4-(5-bróm-2-benzofuranil)-l ,2,3,6- -tetrahidropíridint, op.: 129°. Kitermelés: 87%. A kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő: a) 210 g 5-klór-szalicilaldehidet, 220 g 4-(klórmetil)-piridin-hidrokloridot, 750 g káliumkarbonátot és 3,3 g káliumjodidot 2 liter dimetilformamidban keverés közben 20 órán át melegítünk 80°-on. Az oldatot ezután szűrjük, a szüredéket 1 liter kloroformmal utánamossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk, és a maradékot 1 liter kloroformban oldjuk. A szerves fázist először kétszer 2—2 liter 2 n nátriumhidroxidoldattal, majd 1 liter vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó nyers 2-[(4-piridil)-metoxi]-5-klór-benzaldehidet tisztítás nélkül dolgozzuk fel. Kitermelés: 83%. b) 272 g 2-[(4-piridil)-metoxi]-5-klór-benzaldehidet 30 percen át melegítünk 300°-on nitrogénatmoszférában. Lehűtés után a maradékot kevés metilénkloridban oldjuk és 2 kg alumíniumoxidon (Aktivität II, semleges) kromatografáljuk. Az első 5 liter metilénkloriddal eluált frakció a 4-(5-klór-2- -benzofuranil)-piridin. A vegyület etanolból történő átkristályosítás után 132-133°-on olvad. Az ebből etilacetátos sósavoldattal készített hidrokloridsó etilacetátból történő átkristályosítás után 265°-nál olvad. Kitermelés: 68%. c) 142 g 4-(5-klór-2-benzofuranil)-piridint oldunk 450 ml metanolban és 300 ml metiljodiddal keverjük 15 órán át 40-45°-on. Az oldatot ezután 0°-ra hütjük le és a kiváló sót leszűrjük. A szüredéket 500 ml izopropanollal utánamossuk. A vegyület, mely az l-metil-4-(5-klór-2-benzofuranil)-piridinium-jodid, izopropanolból történő átkristályosítás után 258-260°-on olvad. Kitermelés: 92%. Az a) pontban leírt eljárással azonos módon 269 g 5-bróm-szalicilaldehidből kiindulva nyerjük a nyers 2-[ (4-piridil)-metoxi ]-5 -bróm-benzaldehidet (kitermelés: 82%) és ennek a vegyületnek 320 g-ját felhasználva a b) pontban leírt eljárás szerint a 4-(5-b ró m-2-benzofuranil)-pirídint, mely 156-158°-on olvad. Kitermelés: 56%. Végül a c) pontban leírt eljárás szerint 168 g 4-(5-bróm-2-benzofuranil)-piridinből kiindulva állítjuk elő a 4-(5-bróm-2-benzofuranil)-piridinium-jodidot, mely 266-270°-on olvad. Kitermelés: 91%. 13. példa 44,3 g l-metil-4-(5-metoxi-2-benzofuranil)-piridinium-jodid 350,ml metanolos oldatához keverés és külső hűtés közben 40 g nátriumbórhidrid 100 ml vizes oldatát csepegtetjük úgy, hogy a hőmérséklete ne emelkedjék 35° fölé. Az oldatot ezután 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A metanolt vákuumban lepároljuk, a visszamaradó vizes fázist kétszer 500-500 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A keletkezett 1 -metil-4-(5-metoxi-2-benzofuranil)-l ,2,3,6-tetrahidropiridint ciklohexánból átkristályosítjuk, így az 99-101°-on olvad. Az ebből etilacetátos sósavoldattal készített hidrokloridsó etilacetátból történő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
