172464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofuranil-tetrahidropiridin- és piperidin származékok előállítására
17 172464 18 11 g 4-(7-metoxi-2-benzofuranil)-piridint a 2. példában leírt módszerrel teljesen megegyezően hidráljuk, így a 4-(7-metoxi-2-benzofuranil)-piperidint 5 nyerjük, melynek a 2. példában leírt módszer szerint előállított hidrokloridsója 174°-on olvad. Kitermelés: 18%. Szintén 2. példában leírt módszer szerint állíthatjuk elő hídrogénezéssel 12,5 g 4-(5,6-dimetoxi- 10 -2-benzofuranil)-piridinből a 4-(5,6-dimetoxi-2-benzofuranilj-piperidint, amely 95-98°-on olvad, hídrokloridsójának olvadáspontja 227—229°. Kitermelés: 14%. A kiindulási anyagként alkalmazott 4-(7-metoxi- 15 -2-benzofuranil)-piridint a következőképpen állíthatjuk elő: a) 106,5 g o-vanillint, 116 g 3-(klórmetil)-piridin-hidrokloridot, 420 g nátriumkarbonátot és 2 g nát- 20 riumjodidot 1000 ml dimetilformamidban 15 órán át melegítünk 90-95°-on. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, és a szüredéket 1 liter kloroformmal utánamossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk, és a maradékot 1 liter kloroformban old- 25 juk. A szerves fázist először 100 ml 2n nátriumhidroxidoldattal, majd 1 liter vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradék 4-(7-metoxi-2-benzofuranil)-piridin és 2-[(4-piridil)-metoxi]-3-metoxi-benzaldehid 30 keveréke, melyet tisztítás nélkül dolgozunk fel. b) 140 g, az a) pontban leírt módon előállított keveréket nitrogénatmoszférában 4 percen át melegítünk 240°-on. Lehűtés után a maradékot kevés metilénkloridban oldjuk és 2000 g alumínium- 35 oxidon (Aktivität II, semleges) kromatografáljuk. Az első 4 liter metilénkloriddal eluált frakció a 4-(7-metoxi-2-benzofuranil)-piridin. A vegyület éterből történő átkristályosítás után 138—141°-on olvad. Az etilacetátos sósavoldattal előállított hidro- 40 kloridsó 240-242°-on olvad. Kitermelés: 54%. Az a) pontban leírt módszerrel analóg módon 127,5 g 4,5-dimetoxi-szalicilaldehidből kiindulva egy nyers keveréket kapunk, melynek alkotórészei a 2-[(3-piridil)-metoxi]-4,5-dimetoxi-benzaldehid és 45 ennek gyűrűzárt terméke. Ezt a keveréket a b) pontban leírt módszer szerint teljes egészében 4-(5,6-dimetoxi-2-benzofuranil)-piridinné alakítjuk, op.: 129—133°, a hidrokloridsó olvadáspontja 241-242°. Kitermelés: 90%. 50 3. példa 4. példa 20 g 4-(5-metil-2-benzofuranil)-piridint oldunk 55 350 ml etanolban és egyenértéknyí mennyiségű sósav és 4 g palládium-szén katalizátor (5%-os) jelenlétében 70—80°-on 80 bar kezdeti nyomáson hidrogénezzük. A vegyület 15 óra múlva veszi fel az elméletileg számított hidrogén mennyiséget. Ezután 60 a hidrogénezést megszakítjuk, a katalizátort szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 10%-os vizes metánszulfonsavoldatban oldjuk és a savas oldatot éterrel extraháljuk. Ezután a vizes oldat pH-ját 30%-os nátriumhidroxidóidat hozzá- 65 adásával 12 értékre állítjuk és 1 liter kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot nagy vákuumban frakcionáltan desztilláljuk. A 120-125°-on, 0,1 torr nyomáson desztilláló frakció a 4-(5-metil-2-benzofuranil)-piperidin, mely pentánból történő átkristályosítás után 51 —53°-on olvad. Ebből az etilacetátos sósavoldattal készített hidrokloridsó 158—161°-on olvad. Kitermelés: 51%. A kiindulási anyagként alkalmazott 4-(5-metil-2- -benzofuranilj-piridint a következőképpen állíthatjuk elő: a) 173,8 g 5-metil-szalicilaldehidet, 210 g 4-(klórmetil)-piridin-hidrokloridot, 620 g káliumkarbonátot és 7 g káliumjodidot 1000 ml dimetilformamidban keverés közben 20 órán át melegítünk 80-90°-on. Ezután az oldatot szűrjük, a szüredéket 500 ml dimetilformamiddal vákuumban bepároljuk és a bepárlási maradékot 1 liter kloroformban oldjuk. A szerves fázist először 1 liter 1 n nátriumhidroxidoldattal, majd 1 liter vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajos anyag a 2-f(4-piridil-metoxi]-5-metil-benzaldehid és a 4-(5-rheti!-2-benzofuranil)-piridin keveréke, melyet nagy vákuumban desztillálunk. A 170-190°-on 0,1 torr nyomáson desztilláló frakciót további tisztítás céljából kevés metilénkloridban oldjuk és 3 kg alumíniumoxidon (Aktivitát II, semleges) kromatografáljuk. Az első 4 liter metilénkloriddal eluált frakció a 4-(5-metil-2-benzofuranil)-piridin. A vegyület pentánból történő átkristályosítás után 160-162°-on olvad. Kitermelés: 42%. 5. példa 10,0 g 4-(2-benzofuranil)-piperidint (lásd 1. példa) és 6,0 g 3-brómpropint 200 ml metanolban oldunk és 50 g káliumkarbonát hozzáadása után 30 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a szüredéket 500 ml kloroformmal mossuk, és az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés metilénkloridban oldjuk és 300 g alumíniumoxidon (Aktivität II, semleges) kromatografáljuk. Az első frakciók', melyeket összesen 1 liter metilénkloriddal eluáltunk, tartalmazzák az l-(2-propinil)-4-(2'benzofuranil)-piperidint. A bázis hexánból történő átkristályosítás után 75—77°-on olvad. Az etilacetátos sósavoldattal készített hidrokloridsó etilacetátból történő átkristályosítás után 203—205°-on olvad. Kitermelés: 83%. Ugyanilyen módszerrel 11,4 g 4-(5,6-dimetil-2- -benzofuranii)-piperidinből (lásd 31. példa) kiindulva állítható elő az l-(2-propinil)-4-(5,6-dimetil-2-benzofuranil)-piperidin, op.: 104-106°, a hidrokloridsó olvadáspontja 231—233°. Kitermelés: 487L 6. példa 5,8 g 4-(2-benzofuranil)-piperidint (lásd 1. példa) és 27 g izopropilbromidot és 27 ml N,N-di-izopropiletilamint 100 ml izopropanolban 15 órán át for-9
