172464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofuranil-tetrahidropiridin- és piperidin származékok előállítására
15 172464 16 mas stabilizálószerrel és pufferanyaggal együtt, vizes oldatban. A következőkben a tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok és injekciók előállítását közelebbről mutatjuk be: a) 250 g 4-(2-benzofuranil)-piperidin-hidrokloridot 175,80 g laktózzal és 169,70g burgonyakeményítővel összekeverünk, a keveréket 10 g sztearinsav alkoholos oldatával megnedvesítjük és egy szitán át granuláljuk. Szárítás után összekeverjük 160 g burgonyakeményítővel. 200 g talkummal, 2,50 g magnéziumsztearáttal és 32 g kolloidális kovasavval, és a keveréket 10 000, egyenként 100 mg súlyú és 25 mg hatóanyagtartalmú tablettává préseljük. A tablettákat az adagolás finomítására osztórovátkával láthatjuk el. b) 250 g 4-(5,6-dimetil-2-benzofuranil)-piperidin-hidrokloridból, 175,90g laktózból és 10 g sztearinsav alkoholos oldatából granulátumot állítunk elő, melyet szárítás után 56,60 g kolloidális kovasavval, 165 g talkummal, 20g burgonyakeményítővel és 2,5 g magnéziumsztearáttal keverünk össze, és 10 000 drazsé-maggá préseljük. Ezután a drazsémagokat 502,28 g kristályos szacharózból, 6 g sellakból, 10 g gumiarábiicumból, 0,22 g színezőanyagból és 1,5 g titánoxidból készült tömény sziruppal vonjuk be és szárítjuk. A kapott drazsék egyenként 120 mg súlyúak és 25 mg hatóanyagot tartalmaznak. c) Egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó 1000 darab kapszula előállítása céljából 10g 4-(5- -metoxi-2-benzofuranil)-piperidin-hidroklóridot Összekeverünk 248 g laktózzal, a keveréket egyenletesen megnedvesítjük 2 g zselatin vizes oldatával és egy megfelelő szitán (például a Ph. Helv. V. szerint III. jelű szitán) granuláljuk. A granulátumot 10,0 g szárított kukoricakeményítővel és 15,0 g talkummal összekeveri ük, és egyenlő mennyiségben betöltjük 1000 db 1-es nagyságú kemény zselatin-kapszulába. d) 2,5 g l-metil-4-(5-klór-2-benzofuranil)-piperidin-hidrokloridból és 167,5 g Adeps solidus-ból kúpalapmasszát készítünk és egyenként 25 mg hatóanyagot tartalmazó 100 db kúpot öntünk belőle. f) 10,0 g 3-(2-benzofuranil)-piperidin-hidroklorid 1 liter vizes oldatát 1000 ampullába töltjük és sterilizáljuk. Egy ampulla 1%-os oldatban 10 mg hatóanyagot tartalmaz. A következő példák a teljességre való törekedés nélkül közelebbről mutatják be az I általános képletű új vegyületek és az eddig még nem ismert közbenső termékek előállítását. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa 81,0 g 4-(2-benzofuranil)-piridint oldunk 1,5 liter etanolban és 10,0 g palládium-szén katalizátor (5%-bs) jelenlétében 70-80°-on 80 bar kezdeti nyomáson hidrogénezzük. 15 óra múlva a felvett hidrogén mennyisége 25,8 liter. A hidrogénezést megszakítjuk, a katalizátort szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban frakcionált desztillációnak vetjük alá. A 122-129°-on, 0,10 torr nyomáson desztilláló frakció a 4-(2-benzofuranil)-piperidin. Az ebből etilacetátos sósavoldattal készített hidrokloridsó acetonból történő átkristályosítás után 228-230°-on olvad. Kitermelés: 35%. A kiindulási anyagként alkalmazott 4-(2-benzofuranilj-pirídint a következőképpen állíthatjuk elő: a) 146,4 g szalicilaldehidet, 196,8 g 4-(klórmetilj-piridin-hidrokloridot, 750 g káliumkarbonátot és 2 g káliumjodidot 3 liter dimetílformamidban 15 órán át keverünk 80—90°-on. Ezután az oldatot szűrjük, és a szüredéket 1 liter kloroformmal utánamossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk, és a maradékot 1 liter kloroformban oldjuk. A szerves fázist először 1 liter 2 n nátriumhidroxidoldattal, majd 1 liter vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó o-[(4-piridil)-metoxi]-benzaldehidet tisztítás nélkül dolgozzuk fel. Kitermelés: 91%. b) 290 g o-[(4-piridil)-metoxi]-benzaldehidet 30 percen át melegítünk 300°-on nitrogénatmoszférában. Lehűtés után a maradékot kevés metilénkloridban oldjuk és 3 kg alumíniumoxidon (Aktivität II, semleges) kromatografáljuk. Az első 4 liter metilénkloriddal eluált frakció a 4-(2-benzofuranil)-piridin. A vegyület etanolból történő átkristályosítás után 132-133°-on olvad. Kitermelés: 63%. 2. példa 11 g 4-(5-metoxi-2-benzofuranil)-piridint oldunk 240 ml metanolban és 5 g ródium-szén-katalizátor (5%k)s) jelenlétében 40-50°-on 4 bar kezdeti nyomáson hidrogénezzük. 90 óra múlva a felvett hidrogén mennyisége 3,3 liter. A hidrogénezést megszakítjuk, a katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban frakcionáltan desztilláljuk. A 120-128°-on, 0,10 torr nyomáson desztilláló frakció a 4-(5-metoxi-2-benzofuranil)-piperidin. Ebből az etilacetátos sósavoldattal készített hidrokloridsó acetonból történő átkristályosítás után 220-222°-on olvad. Kitermelés: 30%. A kiindulási anyagként alkalmazott 4-(5-metoxi-2-benzofuranil)-piridint a következőképpen állíthatjuk elő: a) 65,6 g 5-metoxi-szalicilaldehidet, 74 g 4-(klórmetil)-piridin-hidrokloridot, 280 g káliumkarbonátot és 2 g káliumjodidot 800 ml dimetilformamidban 20 órán át melegítünk 100°-on. Ezután az oldatot szűrjük, a szüredéket 1 liter kloroformmal utánamossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk, és a maradékot 1 liter kloroformban oldjuk. A szerves fázist először 500 ml 2 n nátriumhidroxidoldattal, majd 1 liter vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó 4-(5-metoxi-2-benzofuranil)-piridin etilacetátból történő átkristályosítás után 123°-on olvad. Az etilacetátos sósavoldattal készített hidrokloridsó etilacetátból történő átkristályosítás után 228°-on olvad. Kitermelés: 91%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
