172464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofuranil-tetrahidropiridin- és piperidin származékok előállítására
13 172464 14 jában is felhasználhatjuk. A találmány szerinti reakciók végrehajtása során előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek a különösen előnyösként említett végtermékcsoporthoz vezetnek. Az eljárás körülményei és a kiindulási anyagok megválasztása szerint a végtermékeket szabad alakban, vagy a szintén a találmány tárgyát képező savaddíciós sóik, vagy adott esetben ez utóbbiak hidrátjai alakjában nyerjük. Az I általános képletű vegyületek savaddíciós sói önmagukban ismert módszerek szerint alakíthatók át szabad bázisokká, például bázikus szerrel, például alkáliákkal vagy ioncserélőkkel. Másrészt a találmány szerinti eljárások során kapott I általános képletű vegyületeket kívánt esetben a szokásos módon szerves vagy szervetlen savakkal alkotott savaddíciós sóikká alakíthatjuk, például egy I általános képletű vegyület szerves oldószeres oldatát reagáltatva a kívánt sónak megfelelő savval. Előnyösen olyan szerves oldószert választunk, mely a képződő sót nehezen oldja, és így attól szűréssel elválasztható. Ilyen oldószer például az etilacetát, metanol, éter, aceton, metiletilketon, aceton-éter-elegy, aceton-etanol-elegy, metanol-éter-elegy vagy etanol-éter-elegy. A szabad bázisok helyett gyógyszerekként alkalmazhatjuk a gyógyászatilag felhasználható savaddíciós sókat is, azaz az olyan savakkal képezett sókat, melyek anionjai az alkalmazott adagban nem méregezőek. Ez abban az esetben előnyös, ha a gyógyszerként használandó sók jól kristályosodnak és egyáltalán nem, vagy csak kissé higroszkópos tulajdonságúak. Az I általános képletű vegyületek sóképzéséhez például sósavat, brómhidrogént, kénsavat, foszforsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, ecetsavat, tejsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, almasavat, borkősavat, citromsavat, benzoesavat, szalicilsavat, fenilecetsavat, mandulasavat vagy embonsavat használhatunk. Az új vegyületeket a kiindulási anyagok és a feldolgozás megválasztása szerint, optikai antipódokként vagy racemátokként, vagy amennyiben azok legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, izomerkeverékek (racemátelegyek) alakjában nyerhetjük. A kapott izomerelegyek (racemátelegyek) az alkotórészek fizikai-kémiai tulajdonságainak különbözősége alapján önmagukban ismert módon a két sztereoizomerre (diasztereomerre), tiszta racemátra választhatók szét, például kromatográfiával és/vagy frakcionált kristályosítással. A keletkezett racemátokat önmagában ismert módon, például egy optikailag aktív oldószerből történő átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével, vagy egy, a racém vegyülettel sót képző optikailag aktív savval történő reagáltatással és az ily módon keletkezett sók szétválasztásával (például különböző oldhatóságuk alapján) diasztereomerekre választhatjuk szét, melyekből az antipódok egy megfelelő szerrel felszabadíthatok. Különösen alkalmas optikailag aktív sav például a borkősav D- és L-alakja, a di-o-toluil-borkősav, az almasav, mandulasav, kámforszulfonsav vagy a kinasav. Előnyösen a két antipód közül a hatásosabbat izoláljuk. Az új hatóanyagok adagolása orálisan, rektálisan vagy parenterálisan történhet. A dózis nagysága függ az adagolás módjától, a fajtától, az életkortól és az egyéni állapottól. A szabad bázisok, vagy a szabad bázisok gyógyászatilag felhasználható sóinak napi adagja 0,1 mg/kg-10 mg/kg értékek között mozog melegvérűek esetén. Az alkalmas adagolási formák, például a. drazsék, tabletták, kúpok vagy ampullák, előnyösen a találmány szerinti hatóanyagok 5-100 mg-ját tartalmazzák. Orális adagolásra alkalmas dózisformák hatóanyagként előnyösen 5—90%-ban tartalmazzák az I általános képletű vegyületeket, vagy ezeknek gyógyászatilag felhasználható sóit. Az adagolásra alkalmas formák előállításánál a hatóanyagot szilárd por alakú hordozóanyagokkal, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel, például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá lamináriaporral vagy citrusvelőporral, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal, adott esetben csúsztatóanyagokkal, például magnézium- vagy kalciumsztearáttal, vagy polietilénglikolokkal kombinálva tablettákká vagy drazsé-magokká alakítjuk. A drazsémagokat bevonhatjuk például tömény cukoroidattal, amely még gumiarábikumot, talkumot, és/vagy titánoxidot is tartalmazhat, vagy lakkal vonhatjuk be, melyet egy illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldottunk. Ezek a bevonatok különböző színezőanyagokat is tartalmazhatnak, például a különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek megkülönböztetésére. Orális adagolásra alkalmasak továbbá az egymásba csúsztatható zselatin kapszulák, valamint a zselatinból és egy lágyítóanyagból, például glicerinből készült lezárt kapszulák. Az egymásba csúsztatható kapszulák a hatóanyagot előnyösen granulált alakban tartalmazzák, például egy töltőanyaggal, például kukoricakeményítővel és/vagy síkosítóanyagokkal, például talkummal vagy magnéziumsztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal, például nátriummetabiszulfittal (Na2S2Os), vagy aszkorbinsawal keverve. A puha kapszulák a hatóanyagot egy alkalmas folyadékban, például polietilénglikolokban oldva vagy szuszpendálva tartalmazzák, és adott esetben stabilizáló anyagot is tartalmazhatnak. Rektális adagolásra alkalmas dózisegységként például a kúpok jönnek számításba, amelyek a hatóanyagból és kúpképzésre alkalmas alapmasszából állnak. Kúpalapmasszaként, illetve ennek képzésére például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffinszénhidrogének, polietilénglikolok, vagy a nagyobb szénatomszámú alkanolok alkalmasak. Alkalmasak ilyen adagolásra a rektális zselatin-kapszulák is, melyek a hatóanyagot egy alapmasszával kombinálva tartalmazzák. Alapmasszaként például a folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffinszénhidrogének alkalmasak. Az ampullák, illetve injekciók parenterális, főként intramuszkuláris adagolásra alkalmas formában tartalmazzák a hatóanyagot. így előnyösen a hatóanyag egy vízoldható sóját előnyösen 0,5—5% koncentrációban tartalmazzák, adott esetben egy aikal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
