172464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofuranil-tetrahidropiridin- és piperidin származékok előállítására
5 172464 6 oxipropil-, 3-hidroxibutil-, acetonil-, 3-oxo-butil, vagy adott esetben egy metilcsoport. Adott esetben a definíció szerint szubsztituált Rj fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, előnyösen egy olyan csoport, mely rövidszénláncú alkilláncában 1-3 szénatomot tartalmaz. Adott esetben a definíció szerint szubsztituált fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoport például a benzilcsoport, az o- vagy m-metoxi-, 3,4-dimetoxi- vagy 3,4,5-trimetoxi-benzil-csoport, valamint a fenetil-, az a-metilfenetilvagy 2-fenilpropil-csoport, melyek az előbb a benzilcsoportnál említett módon szubsztítuáltak is lehetnek. Az R2 rövidszénláncú alkilcsoport főleg 1-4 szénatomot tartalmaz, és mindenekelőtt metil csoportot jelent. Az R3 szubsztituensként álló halogénatom például fluor- vagy brómatom, míg a rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport 1—4 szénatomot tartalmaz, ilyen például az etil-, izopropil-, terc-butil-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxivagy izobutoxicsoport, mindenekelőtt azonban R3 metil- vagy metoxicsoportot jelent-. Az R3 5—8 szénatomot tartalmazó 1-hidroxicikloalkil-, cikloalk-l-enil- vagy cikloalkilcsoport például az 1-hidroxicikloheptil-, az 1-hidroxiciklooktil-, ciklohept-1- -enil-, ciklookt-1-enil-, a cikloheptil- vagy ciklooktilcsoport, előnyösen azonban R3 jelentése 1-hidroxiciklopentil, ciklopent-1-enil- vagy ciklopentilcsoport, mindenekelőtt 1-hidroxiciklohexil-, ciklohex-1-enil- vagy ciklohexil-csoport. R4 halogénatomként vagy rövidszénláncú alkilvagy -alkoxicsoportként például a fentiekben R3 csoportként említett megfelelő szubsztituensek jönnek számitásba. Az R3 és R4 által alkotott trimetilén- vagy tetrametiléncsoport előnyösen az 5,6-helyzetben kapcsolódik, az R3 és R4 által alkotott kondenzált benzolgyűrű az 5,6- vagy 6,7-, főként azonban 4,5-helyzetben kapcsolódik. Az R5 rövidszénláncú alkilcsoport jelentése például etil-, propil- vagy n-butil-, vagy főként metilcsoport. Az I általános képletű vegyületek és szerves és szervetlen savakkal alkotott addíciós sóik értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. így patkányokkal, és más kísérleti állatoknál orális és szubkután 2-100 mg/kg dózisban történő adagolásnál gátolják a monoaminoxidázt, főként szelektíven annak A-alakját, mint az az enzimaktivitás izotópos meghatározásának eredményeiből kitűnik. Ugyanakkor patkányoknál orális és szubkután 2-100 mg/kg dózisban történő adagolás esetén gátolják a szívbe történő noradrenalinfelvételt és ugyancsak gátolják a patkányok középagy-synaptosomájába történő szerotonin-felvételt. Továbbá patkányoknál intraperitoneálisan 2—40 mg/kg dózisban történő adagolás esetén a tetrabenazin hatását ellensúlyozzák. A fent említett tulajdonságok egy kedvező gyógyászati indexszel együtt az I általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag felhasználható szerves és szervetlen savakkal alkotott sóit antidepresszívumokként, például orális vagy parenterális adagolással a depressziós állapot kezelésére teszik alkalmassá. H.J. Ziegler és m.társai a Chimie thérapeutique Chimica therapeutica 1971, (3), 159—166. oldalain megjelent cikkükben a 4-(2-benzofuranil)- és 2-(2- -benzofuranilj-piridinek előállítását és farmakológiai vizsgálatát ismertetik, ahol hidráit származékokként az l-metil-4-(2-benzofuranil)-l ,2,3,6-tetrahidro-piridint (9 n vegyület) és az l-metil-4-benzofuranil-piperidint (9 o vegyület) is előállították. A IV táblázatból kitűnik, hogy a vizsgált 4- és 2-(2-benzofuranil)-piridinek egy része, valamint a 9 n vegyület bizonyos neurodepresszív hatást mutatnak, mely részben az egerek motorikus aktivitásának csökkentéséből, részben a barbiturát-narkózis fokozásától származik. Az említett 9 o vegyületre vonatkozóan farmakológiai adat nem található. A IV táblázat adataiból valamint más vegyületekkel, így a 4- (2-benzofuranil)-piridinnel (pyridaron, 9 h vegyület) végzett sorozatkísérletek eredményeiből egyáltalán nem volt várható, hogy a találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek a fentiekben megadott kifejezett antidepresszív hatásnak megfelelő gyógyászati tulajdonságokkal fognak rendelkezni. Különösen jelentősek az olyan I általános képletű vegyületek, melyekben R, hidrogénatomot jelent, Rj jelentése metilcsoport vagy előnyösen hidrogénatom, és R3, R4, R5, A, B, X és Y a fent megadott jelentésű. Ebből a csoportból is különösen jelentősek az olyan I általános képletű vegyületek, melyekben R3 jelentése hidrogénatom, vagy legfeljebb 35 szénatomszámú halogénatom. rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, trifluormetilcsoport vagy egy 1-hidroxicikloalkil-, 5-8 szénatomos cikloalk-1-enil- vagy 5- 8 szénatomos cikloalkilcsoport, és ez az R3 csoport előnyösen az 5-helyzetben áll, és R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport. mely utóbbi egy R3 rövidszénláncú alkilcsoport mellett áll, előnyösen a 6-helyzetben vagy ahol R3 és R4 együttesen egy 4,5-helyzetben kondenzált benzolgyűrűt vagy egy 5,6-helyzetben kapcsolódó trimetiléncsoportot jelent, R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és X és Y egy pótlólagos kötést vagy előnyösen mindenekelőtt, mikor A etilén csoporttól eltérő jelentésű, hidrogénatomot jelentenek. Különösen fontosak az olyan vegyületek, melyekben R! és R2 hidrogénatomot jelent, R3 jelentése hidrogénatom, klór- vagy brómatom, metil- vagy metoxicsoport, és előnyösen az 5-helyzetben áll, R4 jelentése hidrogénatom vagy mindenekelőtt az R3 metilcsoport jelentése esetén metilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom, A metiléncsoport és B etiléncsoportot, vagy előnyösen A etiléncsoportot és B metiléncsoportot jelent, X és Y jelentése egy kémiai kötés, vagy előnyösen két hidrogénatom. Különösen fontosak az olyan I általános képletű vegyületek, melyekben R! legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkil-, mindenekelőtt metilcsoportot vagy allil-, 3-oxobutilvagy 3-hidroxibutil-csoportot, vagy mindenekelőtt 2-propínil- vagy ciklopropilmetilcsoportot jelent, és R2, ás, R4, A, B, X és Y a bevezetőben, vagy előnyösen a fentiekben speciálisan említett jelentésűek, figyelembevéve az R| metilcsoport jelentésére vonatkozó megkötéseket. Különösen fontos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
