172464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofuranil-tetrahidropiridin- és piperidin származékok előállítására
7 172464 8 vegyület például a 4-(2-benzofuranil)-piperidin, a 4-(5,6-dimetil-2-benzofuranil)-piperidin és a 3-(2- -benzofuranil)-piperidin, valamint ezeknek gyógyászatilag felhasználható savaddíciós sói, például hidrokloridjai. A II általános képletéi kiindulási anyagokban az Ac csoport többek között egy karbonsav acilgyöke, például egy rövidszénláncú alkanoilcsoport. például az acetilcsoport vagy egy arilkarbonilcsoport, például a benzoilcsoport. Azok az Ac acilcsoportok részesülnek előnyben, amelyeket tartalmazó II általános képletéi vegyületek könnyen hozzáférhetők és ugyanakkor viszonylag könnyen hasíthatok. Ilyen szempontból az Ac csoportokként a rövidszénláncú alkoxikarbonilcsoportok, például a metoxikarbonil-. etoxikarbonil- és a terc-butoxikarbonil-csoport. továbbá a cianocsoport jön számításba. A II általános képletéi vegyületek a) eljárásváltozat szerinti hidrolízisét savas vagy lúgos közegben végezhetjük, például a II általános képletű vegyületeket hosszabb ideig melegítve egy alkálihidroxiddal, félként nátrium- vagy káliumhidroxiddal, egy hidroxivegyületben, kevés víz jelenlétében 80— 200 C° közötti hőmérsékleten. Megfelelő reakcióközeg például az etilénglikol, vagy ennek rövidszénláncú monoalkilétere. A hidrolízist végezhetjük lezárt edényben is, egy rövidszénláncú alkanolban, például metanolban, etanolban vagy butanolban. Azokat a II általános képletű vegyületeket, melyekben Ac cianocsoport. szerves-vizes vagy vizes közegben ásványi savval történő melegítéssel, például 85%-os foszforsav és hangyasav keverékében több órán át tartó forralással, vagy 48%-os brómhidrogénben vagy bróm-hidrogén-ecetsav-keverékében több órán át 60—100C°-on, előnyösen 60-70 C°-on történő melegítéssel is hidrolizálhatjuk. A II általános képletű kiindulási anyagok előállítását a későbbiekben írjuk le. Az f) eljárásváltozat szerinti reakció során a III általános képletű vegyületek halogénhidrogénsawal alkotott észtereiként főként a kloridok, bromidok és jodidok, rövidszénláncú alkánszulfonsavakkal és arénszulfonsavakkal alkotott észtereiként például a metánszulfonsavészter, illetve a benzolszulfonsav- és a p-toluolszulfonsavészter alkalmasak, kénsavval alkotott észter például a dimetilszulfát vay, a díetilszulfát. Az la általános képletű vegyületekkel végzett reakciókat előnyösen egy savkötőszer jelenlétében a reakciókörülmények között inert oldószerben végezzük. Savkötőszerként tercier szerves bázisok, például a trietilamin, piridin, szimm.-kollidin vagy mindenekelőtt az etil-diizopropilamin, vagy szervetlen bázikus anyagok, például a nátriumvagy káliumkarbonát jönnek számításba. Oldószerként például rövidszénláncú alkariolokat, metanolt, etanolt, izopropanolt vagy butanolt, éter-jellegű vegyületeket, például dioxánt, tetrahidrofuránt vagy 2-metoxi-etanolt, rövidszénláncú alifás ketonokat, például metiletilketont és N-szubsztituált savamidokat, például dimetilformamidot vagy N,N,N’,N\ N ” ,N ’ ’-hexametilfoszforsavtriamidot alkalmazhatunk. A reakciók során a reakcióelegyek hőmérsékletét Ö-20Q C°-on, előnyösen szobahőmérséklet és 120C° közötti értéken tartjuk. Abban az esetben, ha a reakcióképes észtereket primer hidroxil-vegyületekkel reagáltatjuk, a reakció során a hőmérsékletet többnyire az előbb említett hőmérsékleti tartomány alsó határain belül tartjuk, abban az esetben pedig, mikor a reakcióképes észtereket nem primer hidroxilvegyületekkel reagáltatjuk, többnyire emelt hőmérsékleten dolgozunk, és ennek megfelelően szükség esetén a reakciót zárt edényben végezzük. és előnyösen egy különösen hatásos savkötőszert, például etil-diizopropilamint használunk. Az la általános képletű vegyületek és Illa általános képletű oxovegyületek reakcióját például hangyasavban, 70-100 C°-on, vagy adott esetben hidrogén és egy hidrogénező katalizátor, például Raney-nikkel, platinaoxid vagy palládium-szén jelenlétében, normál vagy emelt nyomáson és hőmérsékleten, egy megfelelő szerves oldószerben, például etanolban vagy dioxánban végezhetjük. Oxovegyületekként a legalább 2 szénatomot tartalmazó alifás aldehidek, alifás és cikloalifás ketonok, a benzaldehid és a definíció szerint szubsztituált benzaldehidek jönnek számításba. Mindenekelőtt alkalmas azonban ezen reakcióknál — olyan la általános képletű vegyületek alkalmazása esetén, melyekben R2, R3, R4 és Rs csoportok közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű és/vagy A nem etiléncsoportot és/vagy B nem metiléncsoportot jelöl - a formaldehid, amelyet előnyösen redukálószerként hangyasavval együtt használhatunk. Az la általános képletű vegyületek metilvinilketonra történő addícióját inert oldószerben, például benzolban, szobahőmérsékleten, vagy szükség esetén magasabb hőmérsékleten végezzük. A III általános képletű hidroxilvegyületek reakcióképes észterei és a Illa általános képletű oxovegyületek nagyrészt ismertek, vagy a már ismert vegyületekkel analóg módon előállíthatok. Az la általános képletű vegyületeket az a) eljárásváltozat szerint állíthatjuk elő. Egy másik előnyös előállítási mód olyan vegyületek előállítására, melyekben Ri-en kívül X és Y is hidrogénatomot jelent, a d) és i) eljárásváltozatban leírt és az alábbiakban részletesebben ismertetett eljárás. A d) változat szubsztituált 2-, 3- vagy 4-(2-benzofuranil)-piridinek hidrogénezésére szolgáló eljárás. A IV általános képletű vegyületek amidcsoportjának a b) eljárásváltozat szerinti redukcióját lítiumalumíniumhidriddel végezzük, egy éter-jellegű oldószerben, például dietiléterben, tetrahidrofuránban, dibutiléterben vagy dietilénglikol-dietiléterben, vagy ezek keverékében, 20 és 100 C° közötti hőmérsékleten, illetve az alkalmazott oldószer forráspontján -ha az 100 C°-nál nem magasabb —. A IV általános képletű kiindulási vegyületek előállítását a későbbiekben ismertetjük. Az V általános képletű vegyületek c) eljárásváltozat szerinti részleges redukcióját előnyösen nátrium- vagy káliumbórhidriddel szerves oldószer és víz elegyében végezzük. A reakciót például úgy hajtjuk végre, hogy az V általános képletű kiindulási anyag egy szerves, vízzel elegyedő oldószerrel, például egy rövidszénláncú alkanollal, előnyösen metanollal vagy etanollal, vagy az említett oldószerek és víz elegyével előre elkészített oldatát lassanként a nátriumhidrid vizes oldatához csepeg-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
