172462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-klór-5-szulfamoil-N-/2-furfuril/-antranilsav előállítására
5 172462 6 moil-N-(2-furfuril)-antranilsavat nyeljük ki, amelyből további tisztítás után 65—67%-os termeléssel gyógyászati célokra alkalmas terméket kapunk. A találmány szerinti eljárás előnyeit összefoglalva megállapíthatjuk, hogy 1. a 2,4-diklór-5-szulfamoil-benzoesavas-furfurilamin só a legkedvezőbb kiindulóanyag Furosemid előállítására, mert így lehetséges a folyadék halmazállapotú reaktáns oldószerként való alkalmazása és ennek következtében egyéb oldószerek alkalmazása szükségtelen, tehát rendkívül egyszerű a reakcióelegy feldolgozása, 2. az alkálihidroxid jelenléte lehetővé teszi a reakció szempontjából kedvező pH beállását az optimális értékre, 3. az oldószer nélkül végrehajtott reakció jelentősen egyszerűbb technológiát eredményez, hiszen nem kell azt regenerálni, tisztítani, desztillálni, azaz idő-, élőmunka- és készülék megtakarítást jelent, 4. a furfurilamin bomlása ebben a reakcióban jelentéktelen mértékű, az oldószerként használt fölöslege visszanyerhető és ismételten felhasználható újabb reakcióban. Ilyen módon a furfurilaminnak csupán mintegy 10%-a vészel, 5. a reakció termelése 65—68%-ra tehető, szemben a korábbi 2,4-diklór-5-szulfamoil-benzoesav és furfurilamin reakciójában elért 42%-al, 6. a technológiánk tehát jelentős idő, élőmunka-, energia- és berendezés megtakarítást jelent a korábbi technológiákkal szemben. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be: 1. példa 2,4-diklór-5-szulfamoil-benzoesavas-furfurilamin só 1 literes vízmentes etilalkoholba bemérünk 270g(lmól) 2,4-diklór-5-szulfamoil-benzoesavat. A keverés közben 60 C°-ra melegített oldatba becsepegtetünk 97 g(l mól) furfurilamint. Fél órán át 60 C°-on kevertetjük, majd 0 C°-ra hűtve a kristályokat szűrjük. 323 g (92,5%) terméket kapunk. Op.: 185-187 C°. Elemanalízis C» 2Hj 2C12N205S (367,21) alapján számolva számított: C =39,27%, H =3,30%, Cl = 19,32%, N = 7,63%, mért: S = 8,74%, C =39,42%, H = 3,29%, Cl = 19,46%, N =7,48%, S = 8,83%. IR (KBr): 3360-3240 cm"1 (NH2 asz. és szim. rezgések), 1500—1625 cm"1 (karboxilát aszim. rezgés), 1400—1310 cm"1 (karboxilát szim. rezgés), 1345 és 1155 cm”1 (S02 rezgés). 2. példa 4-klór-5-szulfamoil-N-( 2-f urfuril)-antranilsav (Furosemid) 174,5 g (0,5 mól) 2,4-diklór-5-szulfamoil-benzoesavas-furfurilamin sót, 194 g (2 mól) furfurilamint és 15 g (0,375 mól) nátriumhidroxidot (vagy ennek megfelelő kereskedelmi nátronlúg oldatot) egy készülékbe bemérve, 135 C° belső hőmérsékletre melegítünk. Eközben a rendszerből furfurilamin-víz keveréket desztillálunk ki. A víz eltávolítása után 5 órán át 135C°-on tartjuk a reakcióelegy hőmérsékletét. A reakció végén 500 ml 10%-os nátronlúg oldatot adagolunk be és a furfurilamin fölöslegét vízgőzzel kidesztilláljuk. (A furfurilamin-víz elegyből nátronlúg hozzáadásával szorítjuk ki a furfurilamint, amely kb. 150 g 100%-os anyagnak megfelelő mennyiségű). A vízgőzdesztilláció 1 liter térfogatú maradékából 5 g perlit és 5 g derítőszén elegyével 45 C°-on szűrve távolítjuk el a kátrányos részeket. Az oldat pH-ját ásványi savval 7,8-ra állítjuk, így a hűtést követően a Furosemid nátriumsó kristályosodik ki. Átcsapással történő tisztítás után a pH-t 4,5-re beállítva 111 g (67%) Furosemidet kapunk. Op.: 211-212 C°. 3. példa 54,0 g (0,2 mól) 2,4-diklór-5-szulfamoil-benzoesavat és 97 g (1 mól) az előző reakcióból visszanyert alacsony víz és lúg tartalmú furfurilamint fél órán át 60 C°-on kevertetünk, majd 6 g (0,15 mól) nátriumhidroxidot adunk a reakcióelegyhez. 135 C° belső hőmérsékletre melegítjük, majd 3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután 200 ml 10%-os nátronlúg oldattal hígítva, a fölöslegben levő furfurilamint vízgőzzel kidesztilláljuk. A 400 ml maradékot 2,5 g perlit és 2,0 g csontszén hozzáadásával, majd 45 C°-on történő szűrésével a kátrányos részektől megtisztítjuk. Az oldat pH-ját sósavval 7,8-ra vagy 3-ra állítva, hűtve a kapott Furosemid-Na sót vagy a Furosemidet szűrjük. Átcsapással történő tisztítás után a termelés 44,8 g Furosemid (68%) Op.: 211— 212 C°. 4. példa 174,5 g (0,5 mól) 2,4-diklór-5-szulfamoil-benzoesavas — furfurilamin sóból kiindulva 194 g (2 mól) furfurilaminban 27 g (0,482 mól) káliumhidroxid jelenlétében a 3. példa szerinti módon eljárva 110 g (66,5%) Furosemidet kapunk. Op.: 211—212 C°. 5. példa A 2. példában vízgőzdesztillációval visszanyert furfurilamint (amely kb. 20%-a a vízgőzdesztillált párlatnak) 88 g szilárd nátriumhidroxiddal való kevertetéssel, a vizes fázistól való elválasztással, majd ismételt 20 g nátriumhidroxidos kikeveréssel vízmentesítjük. 120 g 2-5% vizet tartalmazó furfurilamint kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
