172461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triszubsztituált 1,2,4-triazol-származékok előállítására
23 172461 24 tilacetálból a 2-[3-(dimetoximetil)-5-(dimetilamino)-metil-4H-l ,2,4-triazol-4-il]-5- klór-benzofenont,- 5 g (0,0116 mól) 6-(o-klórfenil)-8-klór-4H-1,2,4-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazepin- 1-karboxaldehid-dietilacetálból a 2-[3-(dietoximetil)-5-(dimetilamino)-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2\5-diklór-benzofenont, — 5 g (0,0120 mól) 6-(o-fluorfenil)-8-klór-4H-l, 2,4-triazolo[4,3-a] [ 1,4]benzodiazepin- 1-karboxaldehid-dietilacetálból a 2-[3-(dietoximetil)-5-(dimetilamino)-metil-4H-l ,2,4-triazol-4-il]- 2’-fluor-5-klórbenzofenont. A kiindulási anyagok előállítását a 2 215 939 számú NSZK-beli szabadalmi leírás adja meg. 5. példa 7,0 g (0,0208 mól) 6-fenil-8-klór-4H-l,2,4-triazolo[4,3-a] [l,2]benzodiazepin-l-karboxamid 30 ml 85%-os hangyasawal készült oldatához 13 ml 36%-os formaldehid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet másfél órán át visszafolyató hűtőn forraljuk. Ezután hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűlni, jeges vízre öntjük, és addig adunk hozzá tömény vizes nátriunvhidroxid-oldatot, míg az elegy pH-ja a 11 -es értéket eléri. A kivált nyersterméket metilénkloridban felvesszük, a szerves fázist háromszor vízzel és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kb. 350 g szilikagélen (0,063—0,2 mm szemcseméretű), eluálószerként etil-acetát-izopropanolt használva, kromatografáljuk. Az egységes frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. 189—196° olvadáspontú N-(hidroximet i 1 )-4- ( 2 - b enzoil-3-klórfenil)-5-(dimetilamino)-metil-4H-1,2,4-triazol-3-karboxamidot nyerünk. 6. példa 0,828 g (0,002 mól) N-(hidroximetil)-4-(2-benzoil-4-klórfenil)-5-(dimetilamino)-metíl-4H-l ,2,4-triazol-3-karboxamidot, 30 ml 1 normál sósavat és 20 ml dioxánt 8 órán át visszafolyató hűtőn forralunk. Lehűlés után tömény vizes ammónia-oldattal meglúgosítjuk a reakcióelegyet, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett • nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot (0,063-0,2 mm szemcseméretű) Merck szilikagélen, eluálószerként etil-acetát-izopropanol elegyeket alkalmazva, kromatografáljuk. Az eluált egységes frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Etil-acetátból kristályosítjuk a maradékot, 212—215° olvadáspontú 4-(2-benzoil-4-klórfenil)-5- - (d i me t i la mino>me til-4H-1,2,4-triazol-3-karboxamidot nyerünk. 7. példa A jelen példa a) pontja szerint előállított nyers 2-[3-(dimetilamino)-metil-5-(metil-szulfoniloxi)-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-5-klór-benzofenon 40 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatához 10-20°-on hozzácsepegtetjük 5,9 g (0,068 mól) morfolin 40 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát, és 16 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni a reakcióelegyet. Ezután vizet és etilacetátot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Etil-acetátból kristályosítjuk a maradékot, és 139-141° olvadáspontú 2-[3-(dimetilamino)-metil-5-- ( morfolino-me til)-4H-1,2,4-triazol-4-il]-5-klór-benzofenont nyerünk. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 5,0 g (0,0135 mól) 2-[3-(hidroxímetil)-5-(dime t i lamino)-metil-4H-1,2,4-t riazol-4-il ]-5-klór-benzofenon 80 ml kloroformmal készült oldatához keverés közben 3,85 ml trietil-amint és 2,1 ml rnetánszulfonsav-kloridot adunk. 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd vizet adunk hozzá. Leválasztjuk a szerves fázist, 5%-os vizes kálium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó nyers 2-[3-(dimetilamino)-metil-5-(metilszulfoniloxi)-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-5-klór-benzofenont közvetlenül tovább reagáltatjuk. 8. példa 2-[3-(dimetilami no)-metil-5-(metilszulfoniloxi)-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il ]-5-klór-benzofenon (amelyet 5,0 g (0,0135 mól) 2-[3-(dimetílamino)-metil-5- -(hidroximetil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-5-klór benzofenonból a 7a) példa szerint állítunk elő) 40 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 10—20°-on hozzácsepegtetjük 6,76 g (0,0675 mól) 1-metil-piperazin 40 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát, majd 16 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk az elegyet állni. Ezután etil-acetátot és vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Etil-acetát-petroléterből kristályosítjuk a maradékot, és 166—168° olvadáspontú 2-[3-- ( d i me t i lamino)-metil-5-(4-metil-1 -píperazinil)-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-5-klór-benzofenont nyerünk. 9. példa 22,6 g (0,050 mól) 2-[3-(benziloxi-metil)-5-klórmetil-4H-l ,2,4-triazol-4-il]-5-klór-benzofenon (vö. 106 385 számú NDK-beli szabadalmi leírás), 20,5 ml 33%-os etanolos dimetilamin-oldat és 480 ml metanol elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, a maradékhoz vizet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
