172461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triszubsztituált 1,2,4-triazol-származékok előállítására
25 172461 26 adunk, majd metilén-kloriddal kétszer kirázzuk. A szerves fázist kétszer vízzel és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Etil-acetát-metilén-kloridból kristályosítjuk az amorf maradékot, így 141-142° olvadáspontú 2-[3-(benziloxi-metil)-5-(dimetilamino)-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-5-klór-benzofenont nyerünk. 10. példa Az a) pont szerint nyerstermékként nyert 2-[3- -(benziloxi-metil)-5-(morfolino-metil)-4H-1,2,4- triazol-4-íl]-5-klór-benzofenont 40 ml ecetsavban oldjuk, és 25 ml 48%-os brómhidrogénsav-oldatot adunk hozzá. 90 percen át visszafolyató hűtőn forraljuk az elegyet, majd 5°-ra hűtjük, keverés közben pH-ját tömény nátronlúggal 6-ra állítjuk be, és vizet, valamint metilén-kloridot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Maradékként nyers 2-[3-(hidroximetil)-5-(morfolino-metil)-4H-l,2,4-triazol-4-ü]-5-klór-benzofenont nyerünk, ezt etil-acetátból átkristályosítva tisztítjuk. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 6,11 g (0,0135 mól) 2-[3-(benziloxi-metil)-5- -klórmetil-4H-l,2,4-1 riazol-4-il ]- 5-klór-benzofenon (vö. 106 385 számú NDK szabadalmi leírás) 40 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 10—20°-on hozzácsepegtetjük 5,9 g (0,068 mól) morfolin 40 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát, és 16 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni az elegyet. Ezután vizet és etil-acetátot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Az így nyert nyers 2-[3-(benziloxi-metil)-5-(morfo- 1 i n o- m e t il )-4H-1,2,4-triazol-4-il ]-5-klór-benzofenont közvetlenül tovább feldolgozzuk. 11. példa A 9. példa szerint 22,6 g (0,050 mól) 2-[3-(benziloxi-metil)-5-klórmetil-4H-l ,2,4-triazol-4- il]-5-klór-benzofenonból nyerstermékként nyert 2-[3-(’oenziloxi-metil)-5-(dimetilamino)-metil- 4H-1,2,4-triazol-4-il]-5-klór-benzofenont 150 ml ecetsavban oldjuk, és 90 ml 48%-os brómhidrogénsawal elegyítjük az oldatot. 90 percen át visszafolyató hűtőn forraljuk az elegyet, majd 5°-ra hűtjük, pH-ját keverés közben tömény nátronlúg hozzáadásával 6-ra állítjuk be, majd vizet, valamint metilén-kloridot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. Maradékként nyers 2-[3-(dimetilamin o )- m e til- 5-hidroximetil-4H-1,2,4-triazol-4-il ]- 5-klór-benzofenont nyerünk, ezt etil-acetátból átkristályosítva tisztítjuk, így olvadáspontja 134-136°. 12. példa 1,85 g (0,005 mól) 2-[3-(dimetilamino)-metil-5- -hidroximetil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-5-klór-benzofenon, 5 2,20 g (kb. 0,025 mól) mangán-dioxid és 75 ml benzol elegyét 2 órán át visszafolyató hűtőn forralunk. Ezután az elegyet (0,063-0,2 mm szemcseméretű) Merck szilikagél-rétegen etíl-acetát-metanol-elegyekkel kromatografáljuk. 10 Az eluált egységes frakciókat egyesitjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Etil-acetát-petroléterből kristályosítjuk a maradékot, és 155-157° olvadáspontú 2-[3-(dimetilamino)-metil-5-for mil-4H-1,2,4-triazol-4-il ]-5-klór- 15 benzofenont nyerünk. 13. példa 20 15 ml, ammóniával telített izopropanolhoz 0°-on, keverés közben 0,245 g (0,005 mól) nátrium-cianidot adunk. 5 perc múlva hozzáadjuk 0,368 g (0,001 mól) 2-[3-(dimetilamino)-metil-5-formil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-5-klór-benzofenon 10 ml 25 izopropanollal készült oldatát, valamint 0,87 g mangán-dioxidot. További 10 perc eltelte után további 0,87 g (összesen 0,02 mól) mangán-dioxidot adunk az elegyhez, és 4 órán át 0°-on keverjük. 40 ml metilén-klorid hozzáadása után szűrjük a 30 reakcióelegyet, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradék etil-acetátból történő átkristályosítása útján 212-215° olvadáspontú 4-(2-benzoil-4-klórfenil)-5-(dimetilamino)-metil-4H-l,2,4- triazol-3-karboxamidot nyerünk. 35 14. példa 52,5 g (0,141 mól) l-(metoximetil)-6-(o-klórfe- 40 nil)-8-klór-4H-l ,2,4-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin 220 ml 85%-os hangyasavval készült oldatához 100 ml 35%-os vizes formaldehid-oldatot adunk, és keverés közben 25 percig 100°-on melegítjük az elegyet. Ezután hagyjuk az elegyet 25°-ra 45 lehűlni, jég és fölös mennyiségű vizes ammónia-oldat elegyére öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és ledesztilláljuk az oldószert. 50 A desztillációs maradékot 900 g (0,063—0,2 mm szemcseméretű) szilikagélen, eluálószerként etil-acetát-izopropanol 7 : 2-től 3 : 2-ig terjedő összetételű elegyeit használva, kromatografáljuk, és etil-acetát-petroléterből kristályosítjuk a maradékot. 98—101° >5 olvadáspontú 2-[3-(dimetilamino)-metil-5-metoximetil-4H-l ,2,4-triazol-4-il]- 2’,5-diklór-benzofenont nyerünk. A kapott termék sósavas sójának olvadáspontja 180—188°. Analóg módon állíthatjuk elő >° — l-(benziloximetil)-6-fenil-8-klór-4H-l,2,4-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepinből a 2-[3-(benziloximetil)-5-(dimetilamino)-metil-4H-l,2,4-triazol-4-i]]-5- -klór-benzofenont, amelynek olvadáspontja 141-142° (etilacetát és kevés metilénklorid elegyé- 5 bői). 13
