172453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-ecetsav-származékok előállítására
13 172453 14 4- [ 2t(5 -klór-2-metoxi-benzamido)-etil]fenil-ecetsav 3,3 g 4-[2-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-etil]-acetofenont (olvadáspont 100—101 C°, előállítva 5- klór-2-metoxi-benzoil-klorid és 4-(2-amino-etil)-acetofenon-hidroklorid reagáltatása útján) 25 ml metanolban szuszpendálunk. 5 ml 70%-os perklórsav hozzáadása után keverés közben 3,9 g Ta(N03)3 • 3H20-t adunk hozzá. Rövid idő múlva kiválik a képződött TaN03.3napig állni hagyjuk, leszívatjuk, a szűrletet vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Nátrium-szulfát felett megszárítva a kloroformos oldatot bepároljuk és a maradékot 2 n nátrium-hidroxid oldattal kezeljük. Szűrés és megsavanyítás után 4-[2-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-etil]-fenil-ecetsav válik ki, melyet etil-acetátból kétszer átkristályosítunk. Kitermelés: 0,5 g (az elméleti 15%-a), olvadáspont 125-126 C°. 10. példa 11. példa 2-/4-[ 2-(5-kló r- 2-me toxi-benzamido)-etil ]-fenil/-propionsav 3 g 2-[4-(2-amino-etil)-fenil]-propionsav-etil-észter-hidrokloridot 12 ml In nátrium-hidroxid-oldatban oldunk és lassan, keverés közben 20 ml metilén-kloridban oldott 2,5 g 5-klór-2-metoxi-benzoil-kloridot adunk hozzá. Nátrium-hidroxid-oldat segítségével az oldat pH-ját 10-re állítjuk be. 2 óráig keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, kétszer 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és egyszer 2 n sósavoldattal kirázzuk, majd bepároljuk. Az olajos maradék 4 g-ját az észtercsoport elszappanosítása céljából 14 ml 2 n nátrium-hidroxid oldattal 2 óráig forraljuk. A lehűlt oldatot megsavanyítva a kívánt 2-/4- - [ 2 - (5 -k 1 ór-2-metoxi-benzamido)-etil]-fenil/-propionsav válik ki. Tisztítás céljából először nátrium-karbonát-oldatban oldjuk, sósav segítségével újra kicsapjuk és 70%-os izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,9 g (az elméleti 47%-a), olvadáspont 143-144 C°. 2-[4-(2-amino-etil)-fenil]-propionsav-etil-észter előállítása céljából 2-fenil-propionsav-etil-észtert klórmetilezünk a 2-(p-klór-metil-fenil)-propionsav-etil-észtert (forráspont 120—122 C°/0,3 Hgmm) nátrium-cianiddal 2-(4-ciano-metil-fenil)-propionsav-etil-észterré (forráspont 149—150 C°/0,4 Hgmm) alakítjuk át. A nitrilcsoportot sósavas alkohololdatban palládium/szén katalizátor jelenlétében katalitikusán hidrogénezve 2-[4-(2-amino-etil)-fenil]-propionsav-etil-észter-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 124-125 C°. 12. példa 4-[2-(2-metoxi-benzamido)-etil]-fenil-ecetsav 5,5 g 4-[2-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-etil]-fenil-glioxilsavat 100 ml jégecet és 0,5 ml perklórsav elegyében 0,5 Pd/C jelenlétében 40 C°-on hidrogénezünk. A hidrogén-felvétel megszűnése után az elegye! leszívatjuk, térfogatának felére bepároljuk, 10 wl tömény sósavat adunk hozzá és többször 5 metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot 2 n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, aktív szenet adunk hozzá, leszívatjuk és tömény sósavval kezeljük. A kivált olajat forró izopropanolban oldjuk. Víz hoz- 10 záadása után a kívánt 4-[2-(2-metoxi-benzamido)-etil]-fenil-ecetsav válik ki. Kitermelés: 3,91 g (az elméleti 80%-a), olvadáspont 112—113 C°. A 4-[2-(5-klór-2-metoxi-benzamido)-etil]-fenil-glioxilsav előállítása céljából 10 g 4-[2-(5-klór-metoxi- 15 -benzamido)-etil]-acetofenont (lásd a 10. példát) 100 ml vízben szuszpendálunk és 70C°-ra melegítünk. Három részletben hozzáadunk 16 g kálium-permanganátból, 6 g kálium-hidroxidból és 100 ml vízből álló, 70 C°-ra felmelegített oldatot. Az ele- 20 gyet 30 percig 70 C°-on keverjük, leszívatjuk és megsavanyítjuk. A csapadékot izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 5,5 g (az elméleti 49%-a), olvadáspont 154—155 C°. 25 13. példa 2-/4-[2-(4-klór-benzamido)-etil]-fenil/-2-metil-propionsav 30 14,1 g 2-[4-(2-amino-etil)-fenil]-2-metil-propionsav-etil-észter-hidrokloridot 90 ml abszolút piridinben oldunk és 5-10C°-on 9,6 g 4-klór-benzoil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 35 90 percig 10C°-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 10 percig 45 °-on melegítjük. Az elegy egy része oldatlan marad. Az elegyet hozzákeverjük 750 ml jeges vízhez, leszívatjuk és a szűrőlepényt kimossuk. 13,2 g (az elméleti 40 68%-a), 2-/4-[2-(4-klór-benzamido)-etil]-fenil/-2-metil-propionsav-etil-észtert kapunk, amely izcpropanolfcól átkristályosítva 108-109 C°-on olvad meg. 13,9 g 2-/4-[2-(4-klór-benzamido)-etil]-fenil/-2-metil-propionsav-etil-észtert, 100 ml metanolt és 37 ml 45 2 n kálium-hidroxid-oldatot 9 óráig visszafolyatás közben forralunk, a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A vizes fázist leszűrjük és megsavanyítjuk. 12,8 g (100%) nyersterméket kapunk. 130 ml jég- 50 ecetből átkristályosítva 12,4 g (az elméleti 94%-a) 2-/4-[2-(4-klór-benzamido)-etil]-fenil/-2-nretil-propionsavat kapunk, olvadáspont 234— 235 C°. A kiindulóanyagként használt 2-[4-(2-amino-et il)-f enil]-2-met il-propio nsa v-et il-észt er -h id rok lor időt 55 (olvadáspont 150—154 C°) 2-(4-klcr-metil-fenü)-2-metil-propionsav (olvadáspont 121-122 C°) és nátrium-cianid reagáltatása útján állítjuk elő. A kapott 2-(4-ciano-metil-fenil)-2-metil-propionsavat (olvadáspont 105—106 C°) etanolos sósavoldatban 60 katalitikusán hidrogénezve 2-[4-(2-amino-etil)-fenilJ-2-metil-propionsav-hidrogénkloriddá alakítjuk át, amely izopropanolból átkristályosítva 247— -248C°-on olvad meg. Sósavas oldatban etanollal észterezve a kívánt 2-[4-(2-amino-etil)-fenil]-2-metil- 65 -propionsav-etil-észter-hidrogénkloridot állítjuk elő. 7
