172448. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
13 172448 14 2. példa 7-[D(— )2-amino-2-(4-acetoxifenilacetamido-)]-3-[(l,2,3-triazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav. RN 1396 62,6g (0,2 mól) 7-amino-3-[(l,2,3-triazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav (7-TACA), 1,5 liter metilénklorid és 60,2 g (0,374 mól) hexametildiszilazán elegyét 20 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben hőkezeljük. A művelet során az elegyet nitrogéngázzal áramoltatjuk át. (2 óra alatt az összes 7-TACA oldatba megy.) Az oldatot 0 C°-ra lehűtjük, majd 30,4 ml dimetilanilint 20,4 ml dimetilanilinhidrokloridnak metilénkloriddal készült oldatát és 1,35 g imidazolt adunk a reakcióelegyhez. 60,5 g (0,229 mól) 2-amino-2-(4-acetoxifenil)-acetilklorid-hidrokloridsót kis részletekben (mintegy másfél óra alatt) 0 C° hőmérsékleten az elegyhez adunk. Ezt követően az elegyet 3 óra hosszat 20 C° hőmérsékleten keverjük, majd +5 C° hőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. 25 ml metanolt és 750 ml vizet adunk ezt követően a reakcióelegyhez. Trietilaminnal az elegy pH-ját 2,3-2,5 értékre állítjuk, majd az elegyet celitszűrőn átszűrjük. A vizes fázist elkülönítjük, metilénkloriddal kétszer mossuk, aktív szénnel kezeljük. Az oldat pH-ját 4,3-ra állítjuk, majd két óra hosszat +5 C° hőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot elkülönítjük, vízzel kétszer mossuk, majd 40 C° hőmérsékleten szárítjuk. Hozam: 53 g (mintegy 50%). A nyers terméket a következő módon kétszer tisztítjuk. A szilárd anyagot 8 rész 0,5 n sósavval kezeljük, majd a szuszpenziót aktív szénnel színtelenítjük. Az oldat térfogatával azonos mennyiségű metanolt adunk az oldathoz, majd a pH-t 2—2,1 értékre állítjuk. 15 perc eltelte után a kismennyiségű szuszpendált szilárd anyagot elkülönítjük és eldobjuk. A szűrlet pH-ját 4,0 értékre állítjuk. A lecsapott szilárd anyagot összegyűjtjük, metanol és víz 50:50 elegyével mossuk. Hozam: a két tisztítás után 25 g. Az infravörös spektrum megegyezik a szerkezettel. Nedvességtartalom: 5,1%. A poteciometriás aminvizsgálat eredménye: 97%. Jodometriás vizsgálat: 885 mcg/mg. A biológiai vizsgálat eredményét a 2. táblázat foglalja össze. A táblázatban a cím szerinti vegyület és a p-hidroxi-származék adatai szerepelnek. A minimális gátló koncentráció értékét a kétszeres táptalaj hígítással határozzuk meg. A vizsgálathoz mindkét vegyület ekvimoláris koncentrációját alkalmazzuk. 3. példa 7-D(—)[(2-acetoxifenil)-2-formiloxiacetamido]-3-(l -metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav 4,8 g (0,02 mól) nyers D(-)2-formiloxi-2-(4-acetoxifenil)4cetsavnak 25 ml dietüéterrel készített oldatához 5 ml oxalilkloridot és 1 csepp dimetilformamidot adunk. Az elegyet 22 C°-on 1 óra hosszat keverve az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot 25 ml acetonban oldjuk. A kapott oldatot 3C°-on 6,3g (0,02 mól) 7-amino-3-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav, 5,6 g nátriumhidrogénkarbonát, 300 ml víz és 80 ml aceton elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 3—5 C° hőmérsékleten 1 óra hosszat keveijük, majd az acetont eltávolítjuk. A maradék pH-ját 40%-os vizes foszforsav hozzáadásával 2,0 értékre állítjuk, majd etilacetátot rétegezünk az elegyre. A vizes fázist kétszer 100 ml etilacetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves-fázisokat nátriumszulfáttal szárítjuk. A szerves fázisokat szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajos terméket dietiléterrel felvesszük, ily módon 8 g szilárd anyagot kapunk, amely 85-90% acetil- és 50-60% formilcsoportot tartalmaz. II. Táblázat Minimális gátló koncentráció (pg/ml) Táptalaj M ikroorganizmus BL-S640 p-acetoxi BL-S640 hidrát RN 1396 xDiplococcus pneumoniae* (10-3)** A9585 0,4 0,4 Streptococcus piogenes* (10-3)** A9604 0,4 0,4 Staphylococcus aureus Smith (10-4) A9537 0,3 0,16 Staphylococcus aureus +50% serum (10—4) A9537 1 1 Staphylococcus aureus BX1633 (10-3) A9606 0,6 0,6 Staphylococcus aureus BX1633 (10-2) A9606 1 4 Staphylococcus aureus Meth-Res (10—3) A15097 4 8 Salmonella enteritidis (10—4) A9531 0,6 0,3 Escherichia coli Juhi (10-4) A15119 0,5 2 Escherichia coli (10-4) A9675 4 8 Klebsiella pneumoniae (10—4) A9977 0,5 1 Proteus mirabilis (10-4) A9900 0,5 0,5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
