172448. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
9 172448 10 acetilklorid elegyét 48 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk. A szilárd anyagot összegyűjtjük, acetonnal kétszer, majd etanollal kétszer mossuk. Hozam: 4,17 g. (84,5%). Analízis: Cl: 14,8% (számított érték: 14,4 %) C eljárás (oldószerként trifluor-ecetsavat alkalmazva). 1,67 g (0,01 mól) D(-)p-hidroxifenilglicint keverés közben 10 ml trifluorecetsavhoz adunk. Oldódás után 1,57 g (0,02 mól) acetilkloridot adunk hozzá. Az exoterm reakció beinduláa után szilárd anyag keletkezik. A szuszpenziót másfél óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a trífluorecetsavat vákuumban eltávolítjuk. A hátramaradó szilárd anyagot összegyűjtjük, metilénkloriddal, majd etanollal mossuk. A kapott cím szerinti vegyület azonos az A és B eljárással kapott anyaggal. Hozam: 1,9 g. (75%). D(-)2-formiloxi-2-(4-formiloxifenil)-ecetsav előállítása 3,6 g (0,02 mól) D(-)2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)- 5 -ecetsavat 50 ml 97%-os vizes hangyasavban oldunk. Az oldatot mintegy 68 óra hosszat 27 C° hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően csökkentett nyomáson 22 C° .hőmérsékleten a hangyasav feleslegét ledesztilláljuk. A maradékot dietiléterrel extra- 10 háljuk. Az éteres fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. D(-)2-formiloxi-2-(4-acetoxifenil)-ecetsav előállítása 15 Az előző lépésben kapott anyagot 10 ml acetilkloridban oldjuk, majd az elegyet 20 óra hosszat 22 C° hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően csökkentett nyomáson 22 C° hőmérsékleten a hangyasav 20 feleslegét Iedesztílláljuk. A maradékot dietiléterrel extraháljuk. Az éteres fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. D(-)-2-amino-2-(4-pivaloiloxifenil)- 25-ecetsav-hidrokloridsó 1,67 g (0,01 mól) D(-)p-hidroxifenilglicint 10 ml trifluorecetsawal, majd 2,4 g (0,02 mól) pivalinsavkloriddal elegyítjük. A keletkező oldatot 24 óra 30 hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd anyagot éterrel mossuk. Hozam: 2,56 g. (89%). A kapott hidroklorid-sót izopropanolból kristályosítjuk át. Analízis: Cl: 11,8% 35 (számított érték: 12,3%). Ultraibolya spektrum: Xmax: 205 és 220 nm. D(—)-(2-formiloxi-2-(4-acetoxifenil)-ecetsav előállítása Az előző lépésben kapott anyagot 10 ml acetilkloridban oldjuk, majd az elegyet 20 óra hosszat 22 C° hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően az acetilklorid feleslegét csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk, a maradékot benzollal kezeljük. A benzolt vákuumban eltávolítjuk, ily módon 60%-os tisztaságú terméket kapunk. A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik. A 7-amino-3-acetoxi-metil-cef-3-em-karbonsav megnevezést a szövegben 7-ACA-val a 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav megnevezést 7-ADCA rövidítéssel jelöljük. D(-)2-amino-2-(4-benzoiloxifenil)-ecetsav- 40-hidroklorid-só 1 • példa A vegyületet a pivaloiloxi-származéknál leírtak szerint állítjuk elő. Hozam: 2,7 g (87%). Az analízis céljára a kapott anyagot etanolból kristályosítjuk át. 45 Analízis: Cl: 11,3% (számított érték: 11,5%) Ultraibolya spektrum: Xmax: 205 és 234 nm. D(-)2-amino-2-(4-acetoxifenil>acetilklorid-hidrokloridsó előállítása 83,6 g (0,40 mól) D(—)2-amino-2-(4-acetoxifenil)-ecetsav, és 1,25 liter vízmentes metilénklorid elegyét 55 keverés közben —5 C° hőmérsékletre hűtjük le. Az oldathoz óvatosan 152 g foszforpentakloridot, majd 4 ml dimetil-formamidot adunk. Az elegyet 4 óra hosszat 0C° hőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot elkülönítjük, vízmentes metilénkloriddal 60 mossuk, vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. Hozam: 61 g (57,5%). Analízis: Cl: 27,2% (Elméleti érték: 26,9%). 7-D(—)-2-amino-2-(4-acetoxifenilacetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav (acetoxicefalexin) RN 1394 15,27 g (0,0714 mól) 7-ADCA-t 500 ml vízmentes metilénkloridhoz keverünk. Ezt követően 120 ml metilénkloridot ledesztillálunk, majd az elegyhez 11,8 ml hexametildiszilazánt adunk. Az elegyet keverjük, majd 20 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával hőkezeljük. (10-15 óra eltelte után az összes 7-ADCA oldatba megy.) Az oldatot 0C°-ra lehűtjük, majd 120 ml metilénkloridot, 9,5 ml dimetilanilint, és 7 ml 30%-os dimetilanilin-hidrokloridnak metilénkloridos oldatát adjuk az elegyhez. Ezt követően 20 g (0,0756 mól) D(—)2-amino-4-(acetoxifenil)-acetilklorid-hidroklorid-sót 0 C° hőmérsékleten kis részletekben mintegy másfél óra alatt az elegyhez keverünk. Az elegyet 30 percig +10 C° hőmérsékleten, majd 4 óra hosszat 20 C° hőmérsékleten keverjük. Az elegyet +5 C° hőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően 5 ml metanol és 240 ml víz elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegy 65 pH-ját trietilaminnal 2,5-re állítjuk, majd az elegyet 5
