172448. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
3 172448 4 ahol R és R’ jelentése a fenti, reagáltatunk, majd a kapott vegyületet adott esetben szabad savvá alakítjuk. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet, vagy e vegyület szililészterét vagy sóját ahol, Y’ jelentése a fenti, valamely III általános képletű D(—)acilező szerrel vagy e vegyület savkloridjával, ahol R és R’ jelentése a fenti és B jelentése egy aminocsoportot védő csoport, előnyösen proton, reagáltatunk, majd a kapott vegyületből az aminovédőcsoportot eltávolítjuk. Az acilezést önmagában ismert módon végezzük. Abban az esetben, ha kiindulási anyagként egy II általános képletű 3-tiol-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat alkalmazunk, ahol Y jelentése S—Hét, a kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-3-acetoxicsoportját a megfelelő heterociklusos tiol-csoporttal helyettesítjük. Az észtercsoportnak tiol-csoporttal való cseréje önmagában ismert megoldás, a műveletet vizes oldatban hőkezeléssel hajtjuk végre. A II általános képletű vegyületeket kívánt esetben az acilezés előtt savaddíciós sóvá, vagy szililészterré alakítjuk. A szililészter előállítását a 3 249 622 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti. Az acilezést követően a szililészter-csoportot hidrolízissel távolítjuk el. A III általános képletű acilezőszer amino-csoportját az acilezést megelőzően önmagában ismert módon, valamely B védőcsoporttal látjuk el. A reakció után a B védőcsoportot ugyancsak önmagában ismert módon távolítjuk el B védőcsoportként alkalmazhatunk terc-butoxi-karbonil-, karbobenziloxi-, 2-hidroxi-l-naftkarbonil-, triklóretoxikarbonil-, 2-etoxikarbonil-l-metilvinil- vagy 2-metoxikarbonil-l-metil-vinil-csoportot. Értékes védőcsoportként szerepelhet a proton is (lásd a Illa általános képletet, aho R és R’ jelentése a fenti). Az acilezést követően a protont semlegesítéssel könnyen eltávolíthatjuk. A fent említett védőcsoportokon túlmenően egyéb ismert csoportok is alkalmazhatók. Az la általános képletű vegyületeket ahol Y, R és R’ jelentése a fenti, oly módon állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet, ahol Y’ jelentése a fenti, vagy e vegyület szililészter ét, vagy sóját valamely Illa általános képletű EK—)acilező szerrel, ahol R és R’ jelentése a fenti, reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet ismert módon szabad savvá alakítjuk. A cef-3-em-4-karbonsav-származékok 7-amino-csoportjának acilezése jólismert megoldás. A III és Illb általános képletű acilezőszer helyett bármely más, a primér amin-csoportok acilezéséhez használt acilezőszert alkalmazhatunk. Az acilező szerek közül megemlítjük a savanhidrideket, vegyesanhidrideket, például alkoxi-hangyasavanhidrideket, savhalogenideket, savazidokat, aktív észtereket és tioésztereket. Úgy is eljárhatunk, hogy az acilezésre szánt savat N,N’-dimetil-klórformínium-kloriddal vagy valamely enzimmel vagy NJí’-karbonil-diimidazollal, vagy N,N’-karbonil-di-triazollal, vagy egy karbodiímid reagenssel, például NJí-diizopropil-karbodiimiddel, N,N’-diklórhexil-karbodiimiddel vagy N-ciklohexil-karbodümiddel, avagy egy alkilamin reagenssel vagy izoxazóliumsóval reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet valamely II általános képletű vegyülettel hozzuk össze. A szabad sav helyett alkalmazhatunk savamidot, ahol az amid-csoport hidrogénje egy öttagú legalább két nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos kváziaromás gyűrű egyik tagja, a heterociklusos gyűrűk közül említjük az imidazol, pirazol-triazol-benzimidazol, benzotriazol gyűrűket, és e vegyületek szubsztituált származékait. A III. általános képletű vegyület reakcióképes származékaként alkalmazhatjuk az N-karboxi-anhidridet (Leuch-féle anhidrid). E vegyületben a karboxil-csoportot aktiváló csoport egyúttal az aminocsoport védelmét is biztosítja. Az acilező szerek közül célszerűen a Illa általános képletű vegyületet, ahol R és R’ jelentése a fenti, alkalmazzuk. E vegyületben levő sósav kettős szerepet tölt be, részben a kaboxilcsoportot aktiválja, részben az aminocsoport védelmét látja el. A találmány szerinti megoldásnál célszerűen alkalmazhatunk valamely észtert, például metilésztert, vagy különféle mikroorganizmusokból nyert enzimekkel alkotott vegyületeket [Takahashi T.: J. Am. Chem. Soc. 94 (11), 40-4037 (1972), NaraT.: J. Antibiotics (Japán) 24 (5) 321—323 (1971), 2 216 113 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás] Az eljáráshoz alkalmazott oldószert a reakció hőmérsékletét és időtartamát a reakció komponensek határozzák meg. E faktorok megválasztása a szakember számára ismert módon történik. Általában célszerű az acilezéshez proton akceptorként, vagy sóképző anyagként egy szerves tercier amint, például trietilamint N,N-dimetil-anilint, etilpiperidint, 2,6-lutidint, vagy kinolint alkalmazni. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket önmagában ismert módon különíthetjük el. A kapott vegyületet semleges molakulaként, vagy sóként különíthetjük el. Az I általános képletű vegyületek esetében a semleges molekula pontosabban ikerion szerkezettel ábrázolható. A gyógyászatiig alkalmas sók előállítását ismert módon végezzük el. Az acilezési reakció eredményeként kapott vegyületet a B-védőcsoport eltávolítása előtt vagy után önmagában ismert módon, valamely más I általános képletű vegyületté alakíthatjuk át. így például a szililészter vagy só formájában kapott I vagy la általános képletű vegyületet a szilil-csoport eltávolítása után szabad savvá alakítjuk át. Az észtercsoport eltávolítását hidrolízis útján végezhetjük. A gyógyászatiig hatásos vegyületeket Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen, fertőző betegségek kezelésére alkalmazzuk. A kezelést a humán gyógyászatban és álitgyógyászatban egyaránt végezhetjük a találmány szerinti vegyületekkel. A vegyületek alkalmazhatók az álitok táplálékának kiegészítő komponenseként, továbbá szarvasmarha tőgy gyulladásának kezelésére. A hatóanyagok orális úton beadva is hatásosak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
