172448. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
5 172448 6 A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket gyógyászatiig alkalmas hordozó és vivőanyagok segítségével készítjük el. A vegyületeket orálisan vagy parenterálisan adhatjuk. A készítményeket szilárd formában, kapszula, tabletta alakjában vagy emulzióként készítjük el. A humán gyógyászatban alkalmazott hatásos napi dózis 5—200 mg/kg. Ezt a dózist 3—4 alkalomra elosztva adjuk be. A készítmény dózis egységei 125, 250 vagy 500 mg hatóanyagot, továbbá vivő és hordozó anyagot tartalmaznak. A kiindulási anyagok, valamint a találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbi példák illusztrálják. Kiindulási vegyületek előállítása: Kálium-1,2,3-triazol-5-tiolát előállítása A címvegyület előállítását az A reakcióvázlat szerint végezzük el. A szintézis során az irodalomban ismert megoldást követjük. [GoerdlerJ. és GnadG.: Chem. Bér 99 1918 (1966)] I 5-Benzamido-l,2,3-triadiazol 50,6 g (310mmól) benzoil-izo-tiocianátot 400 ml vízmentes, kereskedelmi éterben oldunk, és nitrogénatmoszférában 0C° hőmérsékleten tartjuk. Az elegyhez keverés közben 453 ml (310mmól) 0,685 n diazometán éteres oldatát csepegtetjük. A hozzáadás befejezése után az elegyet 1 óra hosszat 0 C°-on keverjük, majd a kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és vákuumban szárítjuk. Az így kapott nyerstermék (23,3 g) olvadáspontja 232—257 C°. Goerdler a tiszta anyagra olvadáspontként 267 C°-ot ad meg. A visszamaradó anyalúgból csökkentett nyomás alatt végzett bepárlással további 2,1 g nyerhető ki. Hozam: 40%. 1,2,3-Triazol-5-tiol A fentiek szerint előállított benzamido-vegyületből 8,2 grammot (40mmól) 80 ml (160mmól) 2n nátriumhidroxid-oldathoz adunk, majd az oldatot 24 óra hosszat nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő segítségével hőkezeljük. Ezt követően az oldatot 0 C-ra lehűtjük, majd 26 ml koncentrált sósavat adunk hozzá, miközben az oldaton folyamatosan nitrogéngázt áramoltatunk át. A csapadék formájában kiváló benzoesavat szűréssel elkülönítjük, a szűrletet nátriumkloriddal telítjük, majd a továbbiakban kiváló benzoesavat szűréssel ismét elkülönítjük. Ezt követően a szűrletet etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó viszkózus olajat csökkentett nyomáson (70—75 C°/0,001 mm) desztilláljuk. 2,84 g olajos terméket kapunk, amely megszilárdul. Op.: 52—59 C° Goerdler szerint a tiszta termék olvadáspontja 60 C°. Hozam: 70%. Kálium-1,2,3-triazol-5-tiolát 2,84 g (28,1 mmól) fentiek szerint előállított tiolt 28 ml abszolút etanolban oldjuk, majd ehhez 14,5 ml, 1,93 n alkoholos kálium-hidroxid-oldatot adunk. Ezt követően az oldatot vízmentes éterrel hígítjuk, amíg a só kristályosodása be nem fejeződik. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk. 3,65 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 225 C° (bomlás). Hozam: 93%. A benzamido-tiadiazolnak, triazol-tioláttá való átalakulása 5-amino-l,2,3-tiadiazolon keresztül történik. (G. Goerdler: Chem. Bér. 99, 1618 1966.) (B reakcióvázlat)) Az 5-amino-l,2,3-tiadiazolt más módon is előállíthatjuk. (Pain D.Z. és Slack R.: J. Chem. Soc. 5166 (1965)]. A folyamat a C reakcióvázlat szerint megy végbe. 7-Amino-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav A reakciót fénytől védve nitrogénatmoszférában végezzük. A művelet során az oldaton keresztül nitrogéngázt áramoltatunk át. 10,3 g (0,102 mól) 5-amino-l,2,3-tiadiazolt 8,16 g nátriumhidroxidnak 100 ml vízzel készült oldatához adjuk. Az elegyet gyorsan felmelegítjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 percig forraljuk. E művelet során 5-merkapto-l,2,3-triazol keletkezik. A reakcióelegyet ezt követően jégfürdővel lehűtjük, majd 1100 ml jéghideg 0,1 M 6,4pH-jú foszfátpufferoldatot adunk hozzá, az oldat pH-ját ezt követően 10,5-ről 8,5-re állítjuk. A pH beállításához 42%-os foszforsavat használunk. Az oldathoz ezután 21,8 g (0,08 mól) 7-amino-3- -acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat adunk, majd az elegyet 4 óra hosszat 50 C° hőmérsékleten tartjuk. A tiszta oldatot légfürdőn lehűtjük és koncentrált sósav segítségével a pH-t 4,5-re állítjuk. A csapadék formájában kiváló terméket vízzel mossuk, levegőn szárítjuk 16,7 g-ot kapunk. 15,2 g nyersterméket 600 ml metanol és 40 ml koncentrált sósav elegyében oldjuk. Az oldatot szénnel kezeljük, majd 1,5 liter jeges vizet adunk hozzá. Ezt követően az oldatot etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson töményítjük, ily módon eltávolítjuk a metanolt. A hideg vizes oldat pH-ját 20%-os nátriumhidroxid-oldattal óvatosan 4,0 értékre állítjuk, ekkor a termék kikristályosodik. A kapott anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel és metanollal mossuk, foszforpentoxid felett vákuumban szárítjuk. 11,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Analízis C10Hi 1N5O3S2 képletre: Számított: C = 38,42%, H = 3.55%, N =22,40%, .Talált: C =38,27%, H =3,76%, N =21,02% C = 38,26%, H = 3,40%, N =21,00%, HaO =1,70%. 7-amino-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav tisztítása 16,1 g cím szerinti nyersterméket, amely mintegy 20mól% 7-amino-3-acetóxi-metil-cef-3-em-4-kar-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
