172447. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(fenil-acetamido)- vagy 6-(fenoxi-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3 karbonsav-káliumsó előállítására
3 172447 4 raktumából kiindulva kapjuk meg a G- vagy V-penicillin-káliumsót. A 114 345 számú szovjet szabadalmi leírás szerint az organikus fázis víztelenítését desztillációval valósítják meg, aminek lényege, hogy a butil-acetátos extraktumot vákuumban felére-harmadára párolják be, mikor a víz jórésze az oldószerrel átdesztillál. A desztillációs víztelenítés hátránya, hogy ez még nagy vákuum alkalmazása esetén is magas hőmérsékleten történik, ugyanakkor a penicillin hőstabilitása - az oldatban levő szennyezések, és a saját bomlástermékének következtében - rendkívül változó, így e lépésnél előálló veszteségek előre nem rögzíthetők. A 862 159 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint előzetesen már izolált V-penicillinsavból készítenek V-penrcillinsót. Az eljárás összevetve a 63 913 számú indiai szabadalmi leírásban leírt eljárással, jellegzetes különbségek találhatók. Míg az említett nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint a sóképzésben elkerülik a három fázis kialakulását azáltal, hogy a G-penicillinsav oldására vízzel elegyedő oldószert használnak a hivatkozott indiai szabadalmi leírás szerint e problémát nem oldják meg, ugyanis a- leírás szerint sóképzés után a G-penicillin-káliumsót tartalmazó csapadék az alsó vizes és felső oldószeres fázis között helyezkedik el. A gyakorlatból ismert, hogy az ilyen három fázisú elegy szétválasztása milyen nehézségekkel jár. Jelen eljárás a három fázis keletkezését azáltal kerüli el, hogy mélyhűtéssel lehetséges az oldószer víztartalmát annyira csökkenteni, hogy a G- vagy V-penicillint tartalmazó oldatot visszamelegítve a kicsapás hőfokára, a kicsapószerrel bevitt vízmennyiséget az képes oldatban tartani. A találmány szerinti eljárás alkalmazása szempontjából közömbös, milyen úton jutottunk el az oldószeres fázisig, mert az eljárás az extrakciós lépések számában, a kicsapószerben és a kicsapás módjában mind a G-, mind a V-penicillin-káliumsó nyerstermék előállítására megegyezik. Ennek előnye, hogy a gyártás azonos berendezésben, azonos technológiával megvalósítható. Az eljárás szerint az ecetsav-észteres extraktumból víztartalmú kicsapószer alkalmazásával kapjuk meg a nyersterméket, amely az ismert tisztítási módszerek után és/vagy közvetlenül kiindulási anyagként felhasználható. A találmány szerinti eljárás azon a felismerésen alapul, hogy a G- vagy V-penicillin aránylag kis koncentráció esetén, az ecetsav-észterben mélyhűtés után is oldatban marad és ugyanakkor a mélyhűtés miatt az oldószer víztartalma jelentősen csökken, amely víztartalom jég formájában egyszerű módon eltávolítható. A jég elválasztása, célszerűen kiszűrése után az optimális kristályosítási hőfokra kíméletesen visszamelegített G- vagy V-penicillin tartalmú oldat vízre nézve is telítetlenné válik, ezáltal víztartalmú kicsapószer alkalmazásával elkerülhető a terner-elegy keletkezése és ezzel együtt a velejáró jelentős penicillin veszteség is, továbbá a bonyolult víztelenítési manipulációk is feleslegessé válnak. A találmány tárgya, eljárás 6-(fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-káliumsó . (G-penicillin-káliumsó), vagy 6-(fenoxi-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-káliumsó (V-penicillin-káliumsó) előállítására e penicillineket tartalmazó szűrt fermentlevek ecetsav-észteres extraktumából, melynek lényege, hogy mindkét termékre azonos módon eljárva, az ecetsav-észteres extraktumot —10 és —25 C° közötti hőmérsékletre való mélyhűtéssel víztelenítjük, majd a szűrletet olyan visszamelegítő berendezésen, amelynek felületi hőközlése 30—80 000 kcal/h/m2 közötti és előnyösen 50 000 kcal/h/m2, visszamelegítjük +18-25 C° közötti hőmérsékletre, célszerűen 20 C°-ra, az extraktum összes savtartalmára számított ekvivalens mennyiségű kálium-iont tartalmazó kálium-acetát vizes oldatával — mint kicsapószerrel — keverés közben reagáltatjuk, a csapadékról szűrés után az anyalúgot víztelenített oldószerrel célszerűen szuszpendálással lemossuk és tetszőleges módon szárítjuk. A találmány foganatosítására a fermentlevet extrakcióra alkalmas módon előkészítve ellenáramban, gyenge savanyítás mellett ecetsav-észterrel, pl.: i-propil-acetáttal, i-butil-acetáttal, n-butil-acetáttal, i-amil-acetáttal, n-amil-acetáttal - célszerűen n-butil-acetáttal - extraháljuk. A kapott extraktumot keverés közben —13C° hőmérsékletre hűtjük le és ugyanezen a hőfokon szűréssel víztelenítjük. Az így nyert G- vagy V-penicillinsav tartalmú oldat hőfokát +20 C° hőmérsékletre emeljük és térfogatára számított 2% aktív szénnel derítjük. Kicsapószerként legelőnyösebbnek találtuk a 10 sr ecetsav és 10,5 sr kálium-hidroxid reagáltatásával készült, és víz hozzáadásával no°= 1,414—1,424 törésmutatóra beállított kálium-acetát oldatot használni, ami szobahőfokon kristályosodásra nem hajlamos. A keletkezett csapadékról szűrés után, víztelenített oldószerrel célszerűen szuszpendálással távolítjuk el a megtapadt anyalúgot. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy a szuszpendálással egybekötött mosáshoz oldószernek az extrahálásra használt, alkalmas módon víztelenített ecetsav-észtert, vagy vízmentes poláris oldószert pl. etilalkoholt lehet használni. Az így kapott termék szárítás után egyes végtermékek gyártására közvetlenül, más esetben közbenső tisztítás után használható. A közbenső tisztítás bármely ismert módon végezhető, pl. butilalkoholos oldat vákuumdesztilláció utáni kristályosításával. Az eljárás szerint nyert száraztermék 10%-os vizes oldatának színe Ph.Hg.VI. szerint S8, Z8, illetve B6-ig terjedő, hatóanyagtartalma legalább 1 000 NE/mg. Kitermelés 70—85%. (Fermentlére vonatkoztatva). A butilacetátos oldatra vonatkoztatva 86-92%. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák ismertetik: 1. példa Egy keverővei, sóié hűtéssel ellátott reakcióedényben folyamatosan vagy szakaszosan 20 000 kg mi célium-mentesre szűrt fermentléhez 2 000 kg ammónium-szulfátot és 40 kg Sterogenol-oldatot juttatunk. A fermentlé hőmérsékletét a hűtés be-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2