172446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[L-(-)-gamma-amino-alfa-hidroxi-butiril]-kanamicin A előállítására
11 172446 12 Staph, aureus A—9537-re vonatkozó CDS0-értékek azonban azt mutatják, hogy az I képletű vegyület kissé kevésbé hatásos mint a kanamicin A, ez a kis különbség azonban valószínűleg nem jelentőségteljes, mert a dózis-szintek igen különbözőek voltak (ötszörös hígítás). Az 1 képletű vegyület értékes antibakteriális szer, táplálkozási kiegészítő anyag az állatok élelmében, terápiás szer baromfi, állatok és emberek részére, és kiváltképpen értékes a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok okozta fertőzéses betegségek ellen. Az I képletű vegyület orálisan alkalmazva a bél műtét előtti sterilizálására alkalmas. A vegyületre érzékeny aerob és anaerob baktériumflóra csökken a vastagbélben. Ha a vegyület beadásához megfelelő mechanikai tisztítás is járul, úgy az a vastagbél műtétre való előkészítéséhez jól használható. Az I képletű vegyület embereknél a szervezet baktériumos fertőzéseinek kezelésére hatásos, parenterálisan beadva 250—3000 mg/nap dózistartományban, napi 3-4 adagra elosztva. A vegyület általában hatásos, ha 12 óránként 5,0—7,5 mg/kg testsúly dózisban alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük. 1. példa 5-Norbornén-endo-2,3-dikarbonsav-anhidrid Az eljárást O. Diels és K. Alder módszerével [Ann. 460, 98 (1928)] végeztük. 98,1 g (1 mól) maleinsavanhidrid 500 ml száraz benzollal készített szuszpenziójához keverés és hűtés közben hozzácsepegtetünk 66,1 g (1 mól) ciklopentadiént. A reakcióelegyet keverjük, kristályos csapadék válik ki, amelyet kiszűrünk és ligroin (lényegileg n-hexán) és benzol 1 :1 keverékéből átkristályosítunk. 116 g (71%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 164—166 0° (irodalmi op.: 164-165 C°). 2. példa N-Hidroxi-5-norbornén-endo-2,3- -dikarboximid (VI) Az eljárást L. Bauer és S.V. Miarka módszerével [J. Org. Chem., 24, 1293 (1959)] végeztük. Az előző példa szerint előállított norbornén-anhidrid 115 g (0,7 mól) mennyiségét hozzáadjuk egy hidroxilamin-oldathoz, amelyet úgy készítünk, hogy 60,5 g (0,87 mól) hidroxilamin-hidroklorid 140 ml vízzel készített oldatához 47,5 g (0,45 mól) nátriumkarbonátot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 60-70 C°-on tartjuk, majd éjszakára hűtőszekrénybe tesszük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 120 ml hideg 5n sósavval mossuk és szárítjuk. 84,9 g (70%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 172 C°. Az anyalúgot 2 pH-értékre megsavanyítjuk és 10x70 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat elpárologtatva kapjuk a második kitermelést (7,2 g, 6%), amelynek olvadáspontja 170-172 C°. 3. példa Az L-y-benziloxikarbonilamino-a-hidroxi-vajsav N-hidroxi-5-norbornén-2,3- -dikarboximid-észtere (IV) 2,53 g (0,01 mól) L-y-benziloxikarbonilamino-o-hidroxi-vajsav és 1,79 g (0,01 mól) VI képletű vegyület 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 10C°-on 2,06 g (0,01 mól) diciklohexilkarbodiimidet adunk. A reakciókeveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A diciklohexilkarbamid csapadékot kiszűrjük, és tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A 4,5 g olajos maradékot szilikagél oszlopra visszük, és etilacetáttal eluáljuk. 4,0 g (96%) IV képletű aktív észtert kapunk színtelen olaj alakjában. IR spektrum: 3300, 1820, 1780, 1735, 1720, 1695 cm'1. MMR spektrum (CDC13 + 1 csepp D20) (6-értékek ppm-ben): 1,63 (2H, q, J = 9Hz), 2,15 (2H, m), 3,40 (6H, m), 4,60 (1H, d—d, J = 7 és 5 Hz), 5,13 (2H, s), 6,20 (2H, széles), 7,40 (5H, s). 4. példa N-Benziloxikarboniloxi-5 -norbornén-2,3- -dikarboximid 2,64 g (0,066 mól) nátriumhidroxid 50 ml vízzel készített oldatához keverés közben 10C°-on 3,58 g (0,02 mól) N-hidroxi-5-norbornén-endo-2,3-dikarboximidet adunk. Az oldathoz 40 perc alatt 0—5 C°-on 6,82 g (0,04 mól) benziloxikarbonilkloridot csepegtetünk, és a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeverékhez 20 ml n-hexánt adunk, fehér csapadék válik ki, melyet kiszűrünk és levegőn szárítunk. A nyersterméket benzol-n-hexán keverékéből átkristályosítva 5,1 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen prizmák alakjában. Op.: 121-122 C°. IR spektrum (KBr): 1810, 1780, 1740, 1630 cm'1. MMR spektrum (aceton-d6) (ő -értékek ppm-ben): 1,66 (2H, széles s), 3,45 (4H, m), 5,37 (2H, s), 6,12 (2H, t, J = 1,5 Hz), 7,48 (5H, s). Az analízis eredménye a Ci7Hi5NOs összegképletre: Számított: C =65,17%, H =4,83%, N = 4,47%, Talált: C =65,50%, H =4,73%, N = 4,44%. 5-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
