172446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[L-(-)-gamma-amino-alfa-hidroxi-butiril]-kanamicin A előállítására
23 172446 24 l-N-[L-(—)-8-amino-a-hidroxi-butiril]-kanamicin A (I) A 13. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azonban az ott alkalmazott p-nitrobenzaldehid helyett egyenértéknyi mennyiségű p-metoxi-benzaldehidet illetve pivalinaldehidet használunk. A 6 ’ -b e n z iloxikarbonil-1,3,3 ”-tr i-p-metoxi-benzol-kanamicin A és 6’-benziloxikarbonil-l,3,3”-tri-(2-trimetil-etilidén)-kanamicin A 94,8 illetve 92,1%-os kitermeléssel keletkezik. Ezután a 14. példa szerinti eljárást követve, az ott használt 4,91 mmól 6’-Cbz-l,3,3”-tri-p-nitro-benzol-kanamicin A helyett az így előállított vegyületek 4,91 mmólját alkalmazva a cím szerinti terméket kapjuk, melynek fizikai adatai megegyeznek a 14. példa termékével, összkitermelés: 30,2 illetve 28,3%. 15. példa 16. példa 1 -N-[L-(—)-8-amino-a-hidroxi-butiril]-kanamicin A (I) A 14. példában megadottak szerint eljárva, azonban az in situ hidrogénezésnél a Pd/C katalizátor helyett egyenértéknyi mennyiségű alábbi katalizátort alkalmazva, ugyancsak a cím szerinti terméket kapjuk, a következő kitermeléssel: Katalizátor I képletű vegyület hozama, % platina 37,1 ródium 34,3 ruténium 38,2 Raney-nikkel 37,3 nikkel 33,1 1. példa 1 )-7-amino-a-hidroxi-butiril]-kanamicin A-monoszulfát-só 1 1 mól l-N-[L-(-)-7-amino-a-hidroxi-butiril]-kanamicin A-t 1-3 liter vízben feloldunk, és az oldhatatlan szilárd részeket az oldatból szűréssel eltávolítjuk. Ezután az oldatot lehűtjük, és keverés közben hozzáadunk 1 mól kénsavat 500 ml vízben oldva. A reakciókeveréket 30 percig keverjük, majd hideg etanolt adunk hozzá, amíg a kristályosodás megkezdődik, szilárd terméket kiszűrjük ; ez a céltermék monoszulfát-só. l-N-[L-(—)*7-amino-a-hidroxi-butiril]-kanamicin A-diszulfát-só (BB-K8 2H2S04) 35 g l-N-[L-(-)-7-amino-a-hidroxi-butiril]-kanamicin A-t (mint monobikarbonát-trihidrátot) 125 ml dezionizált vízben feloldunk. Az oldat pH-ja kb. 9,0. A pH-értéket 50 térf./térf.%-os kénsavval 7-7,5-re csökkentjük. Az elegyhez 8,5 g aktívszenet (Darco G—60) adunk, és 1/2 órán át szobahőmérsékleten szuszpendáljuk. A szenet szűréssel eltávolítjuk, és 40 ml vízzel mossuk. A mosóvizet a szűrlethez adjuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot 50 térf./térf.%-os kénsavval 2-2,6 pH-értékre beállítjuk. Ekkor nagymennyiségű széndioxid fejlődik. Az oldatot vákuumban 20 percig keverve a maradék széndioxidot eltávolítjuk. A gázmentesített oldathoz 8,5 g aktívszenet (Darco G—60) adunk, és a keveréket 1/2 órán át szobahőmérsékleten szuszpendáljuk. Az aktívszenet kiszűrjük, és 35 ml dezionizált vízzel mossuk. A mosóvizet a szűrlethez adjuk. Az egyesített szűrlet és mosófolyadék pH-értékét 50 térf./térf.%-os kénsavval 1 -1,3-ra beállítjuk. Ezt az oldatot 10 perc alatt gyors keverés közben 600-800 ml metanolhoz adjuk (3—4 térf. metanol). A reakcióelegyet 1-1,3 pH-értéken 5 percig keverjük, lOOlyukszámú szitán áteresztjük, 2 percig keverjük és 5 percig ülepedni hagyjuk. A felülúszó folyadék legnagyobb részét dekantáljuk. A maradék iszapot szűrjük, 200 ml metanollal mossuk és 50 C°-on vákuumban 24 órán át szárítjuk. A kitermelés 32-34 g amorf BB-K8 (dihidrogén-szulfát)2. [a]&2: 74-75°, bomlás 220-223 C°-on. Az analízis eredménye (a száraz bázisra):* C% 32,7, 33,5 32,3, 33,5 N% 8,78, 8,7, 8,2, 8,8, 8,97 S% 8,75, 8,9, 7,8, 8,85, 8,2. Hamu% x Karl Fischer víztartalom: 2,33, 1,79, 1,87% (a monohidrátra az elméleti víz 2,25%). Ez a só higroszkópos, de nem elfolyósodó. A termék egy részét szobahőmérsékleten 18 órán át levegőn tartva, a víztartalom 9,55, 9,89%-ra növekedett (a pentahidrátra az elméleti víz 10,33%). 1. példa 17. példa l-N-[L-(— )-7-amino-a-hidroxi-butiril]-kanamicin A (I) előállítása Schiff-bázis közbenső termék nélkül 1,36 g (2,2 mmól) 6’-N-Cbz-kanamicint (II) 60 ml 50%-os vizes tetrahidrofuránban feloldunk, és ehhez az oldathoz keverés közben, 30 perc alatt, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 930 mg (2 mmól) IV képletű aktív észtert 10 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd 1,0 g 10%-os palládium/szén katali-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
