172441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega (arilszulfonamido) -alkilaminok előállítására
3 172441 4 A célvegyületek kevéssé oldódnak vízben. Tiszta anyagokat úgy nyerhetünk, hogy a szerves fázist egymást követően híg alkálikus oldattal, vízzel, híg savval és vízzel ebben a sorrendben mossuk, majd eltávolítjuk az oldószert, vagy első lépésként az oldószert eltávolítjuk és azután a maradékot ugyanúgy mossuk. A védő-csoportot a szokásos módon eltávolítjuk, s a terméket elkülönítjük. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott azon (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek nincs védőcsoportja, amikor a diaminoalkánt, a (III) általános képletű arilszulfonil-halogeniddel összekeverve előnyösen oldószer jelenlétében reagáltatjuk. Az arilszulfonil-halogenidnek az alifás diaminhoz viszonyított mólaránya főként 1—30, s különösen előnyös a 2—10 közötti mólarány. Az oldószernekaz arilszulfonil-halogenidhez viszonyított aránya előnyösen 2-200 közötti. A reakció hőmérséklet -10C°-tól az oldószer forráspontjáig terjedhet. Az alkalmazott oldószerek lehetnek víz, alkánolok, víz-aceton elegye, dioxán és mások, melyek a diaminoalkánok oldószerei. Az oldószer elkülönítése után nyert maradékot a szokásos módon kezeljük, hogy a terméket megkapjuk. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése amino-csoport, viszonylag nehezen oldódnak vízben (kevésbé oldhatóak). A vízoldható szennyezéseket vizes mosással távolítjuk el, a terméket tisztíthatjuk és sósavas sója formájában elkülöníthetjük. Azoknál az (I) általános képletű vegyületeknél, amelyekben R acilamino-csoportot jelent, az R csoport helyén szabad aminocsoportot dezacilezéssel kapunk, mint pl. a ftálamidocsoportot hidrazinhidráttal bonthatjuk el, bár ezen műveletnél a melléktermék 1,4-diketoftalazint nehéz tökéletesen, magas hatásfokkal eltávolítani. Az említett esetben előnyös a terméket olyan oldószerrel extrahálni, mint amilyen a kloroform, az 1,2-diklóretán és hasonlók. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott diaminoalkánok rendszerint vízoldhatóak. Ennélfogva a diaminoalkán felesleg a reakció lezajlása után vizes mosással eltávolítható attól a maradéktól, amely az oldószer eltávolítása után megmaradt. A melléktermék bisz-acil-diaminoalkán kevéssé oldódik vízben vagy metanolban. így a melléktermék úgy különíthető el könnyen, hogy vizes mosással eltávolítjuk a diaminoalkán felesleget, majd sósavas sót képzünk, s a terméket vízzel vagy metanollal eltávolítjuk. Ha az alkalmazott kiindulási anyag diaminoalkán, akkor a kitermelés alacsony ahhoz képest, mint amikor az alkalmazott diaminoalkán védőcsoportot hordoz. Ez utóbbi a reakció műveletei és a rendelkezésre álló kiindulási anyagok szempontjából is előnyös. A találmány szerinti eljárás második változata szerint az (1) általános képletű oj-(arilszulfonamido)-alkilaminokat úgy állítottuk elő, hogy (IV) általános képletű w-(arilszulfonamido)-alkanoil-azidokat R-S02-NH-(CH2)n-C0N3 (IV) — amely általános képletben R és n a korábbi jelentésű, - alkoholos közegben gyenge savval hidrolizálunk, amikor is az ún. Curtius-féle átrendeződési reakciót folytatjuk le és a hidrolízissel a megfelelő amint vagy annak sóját nyeljük, és a terméket ismert módon elkülönítjük. Az lú- (arilszulfonamido)-alkanoil-azidokat úgy is előállíthatjuk, hogy go-(arilszulfonamido)-alkanoil savakat vagy funkciós származékaikat hidrazinnal és salétromsavval vagy alkáliaziddal reagáltatunk. Az go- (arilszulfonamido)-alkan-karbonsavak úgy is előállíthatok, hogy a megfelelő aminoalkanoil savat arilszulfonil-halogeniddel reagáltatj uk. Az go- (arilszulfonamido)-alkan-karbonsavak funkciós származékai lehetnek azok anhidridjei, észterei vagy savhalogenidjei. Előnyös az észterek és savkloridok alkalmazása. Utóbbi esetben az go-(arilszulfonamido)-alkan-karbonsav vagy egy funkciós származéka hidrazinhidráttal összekeverve oldószerben reagál. Oldószerek lehetnek az alkanolok. mint pl. az etanol. A kapott savhidrazidot salétromsavval keverjük, hogy reagáljanak, s eredményként co-(arilszulfonamido)-alkanoil-azidot kapunk. A reakciót rendszerint nátriumnitrit adagolásával ásványi sav, mint pl. sósav jelenlétében vezetjük le. Az cü-(arilszulfonamido)-alkanoil-azid úgy is előállítható, hogy co-(arilszulfonamido)-alkan-karbonsavat, vagy annak funkciós származékát tíonilkloriddal, vagy foszforpentakloriddal reagáltatunk, majd a kapott savkloridot alkáli-aziddal pl. nátrium-aziddal reagáltatjuk. Az co-(arilszulfonamido)-alkanoil-azidokat a Curtis-féle átrendezési reakcióhoz használjuk fel izolálás nélkül, mivel azok könnyen bomlanak. A Curtis-féle átrendezési reakciót a szokásos feltételek mellett, alkoholos közegben vezethetjük le. Átrendeződés után a terméket hígított, gyenge sav jelenlétében hidrolizáljuk, hogy Go-(arilszulfonamido)-alkilamint kapjunk. A termék szokásos módon tisztítható. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek a vérlemezkék aggregációjára gátló hatásúak és mind preventív, mind kurativ hatású gyógyszereket képeznek az agyi- és a szív-érrendszer trombózisaira. A találmány szerinti vegyületeknek a vérlemezkék aggregációjára kifejtett gátló hatása tanulmányozásához, olyan plazmát kellett előállítani, amely vérlemezkékben gazdag. Ezt friss emberi vér és 3,8%-os nátrium citrát 9 : 1 arányú keverékének centrifugálásos szeparálásával értük el. A vegyületeknek a vérlemezkék aggregációjára kifejtett hatásai tanulmányozásához az aggregációt kollagénnel, adenozindifoszfáttal (ADP), epinefrinnel, trombinnal stb. váltottuk ki. A vérlemezkék aggregációját Aggregometerrel vizsgáltuk (Bryston Co., Canada gyártmány) s mértük a fényátbocsátás változását. Á fényátbocsátás a vérlemezkék aggregációja mértékének arányában nő. A vérplazma fényátbocsátását, amely plazmából a vérlemezkéket centrifugálásos szeparálással elkülönítettük, 100-nak a vérlemezkékben gazdag plazma fényátbocsátását pedig 0-nak vettük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
